新型KRAS G12C共价小分子抑制剂的设计与合成文献综述

RAS以及KRASG12C共价小分子抑制剂相关研究报告摘要：Ras 原癌基因的突变是人类癌症中最常见的激活突变，驱动人类 30% 肿瘤的发生与发展，因此人们一直希望能够研发出RAS 蛋白的抗肿瘤药物，但进展缓慢。

直至最近两年，随着首个 K-RASG12C共价抑制剂 AMG-510 进入临床试验，直接靶向 RAS 蛋白的药物研发才逐渐显露出希望的曙光。

通过查阅文献，本人对RAS结构、相关信号通路及生理功能、与癌症的关系等有了初步认识，在此归纳总结。

关键词：RAS 癌症 KRASG12C共价小分子抑制剂RAS蛋白结构：原癌基因 Ｒas 编码了 H-Ｒas，N-Ｒas，K-Ｒas 4A和 K-Ｒas 4B 4 种亚型 Ｒas 蛋白，其中 K-Ｒas 4A 和K-Ｒas 4B 是 K-Ｒas 基因的不同剪接体。

Ｒas 蛋白通常由 188 或 189 个氨基酸组成，包含 2 个结构域，其中 1 ～ 165 位氨基酸在各种 Ｒas 蛋白中有近 92% ～98% 序列相同，高度保守，称为 G 区，负责通过与鸟嘌呤核苷酸( GTP /GDP) 结合来调控信号通路; 剩余氨基酸序列变化较大，称为高变区，负责通过 C 端的 CAXX 盒子与类脂结合将 Ｒas 定位到胞质膜上，每种 Ｒas 蛋白的高变区都具有包括 C 端 CAAX 盒子在内的膜定位序列。

核苷酸结合位点周围的区域毗邻: 磷酸结合的 loop 区( P-loop，10 ～ 17 位残基) ; SwitchⅠ( 30 ～ 38 位残基) ; SwitchⅡ( 60 ～ 76 位残基) 以及碱性结合 loops 区( 116 ～ 120 和145 ～ 147位残基) ; 其中，SwitchⅠ和 SwitchⅡ结构在 ＲasGDP 和 Ｒas-GTP 2 种状态中存在不同的结构构象，而且调控着依赖核苷酸的 Ｒas 蛋白-效应蛋白相互作用。

Ｒas-GTP 状态下，35 位苏氨酸和 60 位甘氨酸与 gamma;-磷酸形成氢键，从而使 SwitchⅠ和 SwitchⅡ分别保持活化构象; GTP 水解后释放磷酸，这 2 个结构域变得相对自由和松弛，从而变成非活化的GDP 构象。

近来一些证据表明，伴随着膜定位和GTP 的结合，Ｒas 蛋白二聚或者多聚化过程对于活化下游效应蛋白具有重要作用。

尽管晶体学研究并没有解析出 Ｒas-GTP 二聚体的结构，但由同源模建的方法提出了 2 种可能的结构。