抗肝纤维化水飞蓟宾纳米药物研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、研究手段

（1）制备载有抗肝纤维化药物水飞蓟宾（silybin, SLB）的纳米递送体系。

（2）筛选最优纳米递送体系的制备工艺，通过载药量和包封率实验、稳定性试验以及MTT实验等体外实验对该纳米递送体系进行系统性评价。

二、综述

（一）肝纤维化的发生机制

肝纤维化是机体响应各种致病因素的损伤-修复动态过程的结果，在各种损伤刺激的作用下，细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）的合成和降解失衡从而导致细胞外基质过度沉积，慢性肝病如酒精性肝病、慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、自身免疫性肝病等都可能引发肝纤维化，肝纤维化可进一步发展为肝硬化和肝癌，故在肝纤维化阶段实现逆转和治疗至关重要。肝内弥漫性细胞外基质的过度沉积是肝纤维化的主要可逆特征，确定其来源有利于治疗靶标的选择。文献调研发现，肝星状细胞（Hepatic stellate cell, HSC）、肝门成纤维细胞等间充质细胞是分泌细胞外基质的主要细胞，其中HSC发挥主导作用，因此靶向HSC治疗肝纤维化成为重要手段。正常组织下，HSC处于静止状态，分泌少量的ECM以形成正常结构，当肝脏受损时，HSC活化为具有促炎性、促纤维化特性的活化HSC，可以合成分泌多种ECM成分，如转化生长因子-beta;1（transforming growth factor-beta;, TGF-beta;1）、血小板衍生因子（platelet-derived growth factor, PDGF）、表皮生长因子 (epidermal growth factor, EGF)等。HSC的激活机制分为两个阶段，即起始阶段和永久阶段^[1]。在起始阶段，通过窦状小管内皮细胞、血小板、肝细胞等HSC相邻的细胞的旁分泌刺激促进纤维生成；在永久阶段， HSC在行为上有增殖、趋化、纤维生成、收缩、基质降解以及维生素A的流失6种表现，这些过程促进了细胞外基质的沉积并加速正常基质被损伤后产生基质所替代，同时导致PDGF、Ⅰ型胶原蛋白、alpha;-SMA等纤维标志物的水平升高。因此，如何减少活化HSC的数目，抑制HSC的激活过程使活化HSC逆转为静止HSC，或通过凋亡途径促使活化HSC在体内的消除可为治疗肝纤维化提供研究方向。

（二）肝纤维化治疗研究进展

目前研究的抗纤维化的药物机制主要包括降解胶原蛋白、调控纤维化信号通路以抑制HSC活化等。药物治疗改善MMPs/TIMP比例失衡，减少胶原蛋白生成；将维甲酸特异性靶向HSC中的高尔基体，抑制胶原蛋白的合成^[2]。诱导HSC激活的信号传导通路包括TGF-beta;/Smad信号通路、PDGF受体介导的信号通路、TNF-alpha;介导的信号通路等^[3]。TGF-beta;1在HSC活化中起重要作用, 是肝纤维化形成中的关键因子，在TGF-beta;/Smad传导通路中，当肝脏受损，TGF-beta;和Smad的正负调节平衡被打破，激活HSC刺激ECM合成，通过递送TGF-beta;信号传导通路抑制剂^[4]或阻断TGF-beta;信号传导通路可有效抑制HSC的激活；PDGF与受体结合启动蛋白级联磷酸化促进HSC增殖并抑制其凋亡，从而诱发肝脏纤维化；正常情况下TNF几乎不表达，但当肝脏损伤，肝脏枯否细胞释放TFN参与损伤过程，并促进肝纤维化的发展。因此，使用化学药物或基因药物阻断这些信号传导通路可起一定抗纤维化作用。另外，使用松弛素等化学药物通过巨噬细胞中间体介导间接逆转HSC的活化，并联合基因治疗可增强治疗效果^[5]。

（三）水飞蓟宾的抗肝纤维化作用