C-H键活化策略在功能性氮杂环化合物中的应用研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

1. 研究背景及立题依据
   1. 传统的氮杂环合成途径

含氮杂环是一种重要的有机物骨架，在多种生物活性物质及小分子中作为核心的活性结构存在，如卡托普利的五元氮杂环骨架，青霉素类药物的beta;-内酰胺骨架等，而传统的合成方法在其合成上都较为复杂，因此使用经济便捷和节约步骤的合成方法合成氮杂环一直以来备受有机化学研究领域重视。

在含氮杂环合成中，较为传统的方法有：在氨分子参与下的缩合，及Diels-Alder反应加成等。以吡啶环骨架为例，较为经典且最古老的合成方法为1881年德国化学家发现的hantzsch合成（图一）用两分子beta;-酮酸酯，一分子醛基及氨作原料经多分子环化成得到二氢吡啶衍生物，再用氧化剂（亚硝酸或铁氰化钾）氧化得到吡啶衍生物吡啶。^[9]但该方法反应时间长、操作复杂、产率低。多年来文献报道合成1, 4-二氢吡啶类化合物的改良方法甚多，但是这些改进的方法各自存在一定的缺点，例如反应温度高、使用有毒的溶剂和昂贵的催化剂、分离提纯难度大等，不符合绿色化学的要求。较为新颖的合成手段有Krohnke合成法，是利用吡啶叶立德对alpha;，beta;-不饱和羰基化合物进行共扼加成，先得到1，5—二羰基化合物，然后与氨环合直接得到吡啶衍生物，此方法底物吡啶叶立德不易获取，使反应的适用范围有所折扣。而其利用Diels-Alder反应^[1][10]合成则步骤较为繁琐。

• 1. C-H键活化在氮杂环合成中的应用

C-H键是非常常见的化学键，其键能较高，又因为碳元素氢元素电负性接近，所以键的极性较小，因此造就了C-H键不易参与反应的性质，也限制了一些分子合成方法上的可能性。通过适宜的催化条件，成功地突破其热力学动力学阻碍，可在药物合成制备方面取得突破。碳氢键活化直接选择性地断裂C-H键，进一步地发生其它反应，由体积较小制备较容易的底物，高效地构筑化合物，提高反应效率和原子经济性，同时经由适宜的催化剂催化可显示出高对映选择性，是最近几年兴起地一个有机化学中重要的领域。由于碳氢键在绝大多数有机物中都很常见，且数量也较多，因此探明如何使反应定向地仅活化目标位置的键显得格外重要。

在碳氢键活化反应中，应用在氮杂环合成上的反应大体可以分为Sp2杂化的C-H键活化与Sp3杂化的碳氢键活化。Cramer课题组在近几年对于Sp2杂化的碳连接的C-H键的活化的催化剂上提出了很多新颖的构思。为了更好地催化合成二氢异喹诺酮骨架，课题组开发了一系列手性环戊二烯基钴作为催化剂，底物N-氯苯酰胺与烯烃经活化适宜条件下反应即可获得，该反应适用范围较广，且对映选择性好收率高，同时解决了Cp^xRh催化下某些取代烯烃反应效果不佳的问题，使Co复合物成为较之铑复合物更加廉价易得且催化范围更广的良好替代品。^[2]在对C(Sp3)-H键活化方案研究中，课题组提出了一个新催化剂，二取代膦氧化物与两个过渡金属（Ni和Lewis酸铝）组成复合物，以此催化剂与甲酰胺基的氧原子结合使C-H键激活，烯上碳原子插入C-H键，使其发生分子内环化以高对映选择性和产率催化形成吡咯酮。^[3]芳香基团偶联的C-H键活化十分常见，但是涉及成饱和的C(Sp3)-C(Sp3)键的碳氢键官能团化则难以达成，为解决这一问题Julia等人开发了钯(0)催化下氯乙酰胺C(sp3)-H烷基化，从而获得高对映选择性的目标beta;-内酰胺，解决了涉及sp3杂化的C-C键成键问题，^[4]而类似地，gamma;-内酰胺也可经钯(0)催化通过C-H键活化反应制得。^[5]

由于C-H活化可认为是定向地断裂和生成C-X键的过程，因此在反应中通常需要定位基团，可以高效地构筑C-X键，导向基引入之后给后续基团的引入提供了指引，使其在指定位置上的反应率提高，以此达到定向活化C-H键的目的。但在这些过程中也有这样一个问题，那就是定位基团的引入使得反应原子经济性不高，而如果不引入定位基团，而是直接选择性地断裂C-H键，进一步地发生其它反应，这样就能高效地构筑化合物，提高反应效率和原子经济性。Cramer课题组在无需导向基团的C-H键活化策略开发上也有突破。通过新开发的一系列N-杂环卡宾镍催化剂，使得吲哚和吡咯环上sp2杂化C的碳氢键得到活化，此活化无需Lewis碱做导向基团定位，即可在温和条件下获取高对映选择性高产率的目标为物，此反应作为合成四氢吡啶并吲哚及四氢氮茚的新途径十分珍贵。^[6]

以上实验通过碳氢活化策略合成的氮杂环多不具有共轭结构，在合成共轭氮杂环方面，Yang Sun等人使用配合物Cp^xRh(Ⅲ)作硫原子手性的1,2- 苯并噻嗪合成反应的催化剂，芳香基团取代砜基亚胺类物质在其催化下苯环上的sp²杂化的C-H键官能团化，随后用重氮酮类与之反应，从而合成目标产物，用二苯代磺酰亚胺和重氮乙酸乙酯筛选手性Cp^x配体和基本反应条件，研究底物范围发现给/供电子基团取代的底物都有较好的产率和对映选择性，此反应以亚胺做导向基团合成了含S原子的共轭N杂环。^[7]

1. 研究内容

吡啶的合成可由磺酰胺为定位基，在Rh(III)催化剂作用下，实现在AgOAc氧化条件下烯丙胺的末端烯烃的C-H键活化以及被炔烃官能化再与炔烃加成的反应，此反应因定位基磺酰胺会发生重排等，可通过控制变量获得三种产物。^[8]