文献综述
续随子烷型二萜对P-糖蛋白介导多药耐药的抑制作用研究
由于ATP结合盒(ABC)转运体,即P-糖蛋白(P-gp)的过度表达,许多肿瘤细胞对常用的细胞毒性药物产生了耐药性。耐药性是化疗失败的主要原因。只有约50%的癌症对化疗敏感,其中超过50%的癌症会迅速产生耐药性。多药耐药(MDR)可以被定义为一种现象,在这种现象中,仅仅暴露于一种药物中的癌细胞对其他结构和功能明显不同的药物产生交叉耐药性。
1、P-糖蛋白的研究进展
1.1P-糖蛋白的结构
P-糖蛋白是ATP结合盒式转运家族一员,其分子量为170kDa,1280个氨基酸组成,1220个氨基酸构成2个串联重复序列,另外60个氨基酸构成二者之间的连接区。其在内质网合成后经高尔基体修饰,定位于细胞膜。它有两个同源的半部,每一半含有一个跨膜结构域(TMD 1和TMD 2),跨膜区包括6个alpha;-螺旋(TMD 1上的TM1-6和TMD 2上的TM7-12),还包括位于膜胞浆面的亲水核苷酸结合区(NBD 1或NBD 2)。
P-糖蛋白可能存在两种结构:一种是线型结构----两个重复序列对称平行地跨膜排列;另一种是离心旋转结构----两个重复序列呈螺旋形跨膜排列(多支持此结构)。P-糖蛋白有一个可能作为底物转运通道的孔道,呈漏斗型,内径从细胞膜外层向内层逐渐缩小,可在胞浆面关闭,在细胞膜脂质层内形成一个亲水性囊袋。
1.2P-糖蛋白的功能和作用机制
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