盐酸左西替利嗪中基因毒性杂质的研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一．立题依据

基因毒性杂质（或遗传毒性杂质，Genotoxic Impurity，GTI）是指可以导致基因突变或癌症的物质（如卤代烷烃、烷基磺酸酯类等），他们能通过引起DNA突变、染色体断裂、DNA重组及DNA复制过程中共价键结合或插入，与DNA发生直接或间接的作用，改变DNA结构和构象。潜在基因毒性杂质（Potential Genotoxic Impurity，PGI）也常用来评估基因毒性杂质，他们的结构中含有与基因毒性杂质反应活性相似的基团(如肼类、环氧化合物、N-亚硝胺类等）。基因毒性杂质在任何摄入量上，对人体遗传物质都有存在破坏性的可能，即使摄入水平很低，也有促使肿瘤发生的可能，且已有上市的药品的基因毒杂质控制不合规定，最终强制召回，造成了企业巨大损失。可见药物中的基因毒性杂质若没有控制好，可能会导致临床隐患，也会影响新药的上市。盐酸左西替利嗪是西替利嗪的R-对映体，也是西替利嗪的活性成分，是一种H1受体拮抗剂，它与组胺H1受体的亲和力比起西替利嗪和S-对映体都要高，它主要用于缓解变态反应的过敏症状，常用于治疗鼻炎、荨麻疹等过敏性疾病。根据盐酸左西替利嗪的合成工艺，我们推测其中可能存在的基因毒性杂质包括有2-氯乙氧基乙酸乙酯（EA）。盐酸左西替利嗪中的杂质EA是在合成盐酸左西替利嗪过程中所需要的起始物料之一，其潜在基因毒性杂质。然而，EA在药物盐酸左西替利嗪中的含量非常低，以上分析方法皆不能满足灵敏度要求。所以建立一种灵敏、快速、准确测定盐酸左西替利嗪中潜在基因毒杂质EA的分析方法十分必要。

二．研究内容和手段

盐酸左西替利嗪中的潜在基因毒杂质EA属于卤代酸酯类化合物，文献中卤代酸酯类化合物的测定方法有多种，包括高效液相色谱法法、LC-MS、LC-MS/MS、气相色谱法、GC-FID和GC-MS等

我们打算使用多种检测方法，包括高效液相法、气相法以及液质联用和气质联用等分析方法，来寻找一种灵敏度高且专属性好的方法，我们还可能会对样品进行衍生化处理，尝试不同的衍生化试剂，对实验的反应时间、反应温度、衍生化试剂-样品的比例等条件进行摸索，确定最终的适合用于测定盐酸左西替利嗪中基因毒杂质EA的分析方法。之后，我们将会对这个方法进行方法学验证，对系统适用性、专属性、检测限和定量限、线性范围、准确度、精密度、耐用性、稳定性等方面进行考察，以验证此方法确实有效可行。确定分析方法后，我们要将对多批盐酸左西替利嗪原料药中的潜在基因毒杂质EA进行测定。

在这个实验中我们所要做到的包括：1）建立一个可以测定盐酸左西替利嗪中基因毒性杂质EA的分析方法并对其进行优化；2）对建立的基因毒性杂质EA的分析方法进行方法学验证；3）测定盐酸左西替利嗪原料药样品中基因毒性杂质EA的含量。

三．研究难点及解决方法

潜在基因毒性杂质EA在盐酸左西替利嗪中的含量很低，但基因毒杂质即使摄入量很低，也有破坏人体遗传因素的可能，因此对分析方法的灵敏度要求很高，目前文献报导的方法都不能满足要求。本课题拟使用衍生化方法、气相色谱法、高效液相仪色谱法以及与液相、气相质谱的联用技术等方法，来确立并优化检测方法，来保证测定结果满足分析要求。

四．论文工作实施计划