乳糖酸阿奇霉素冻干生产工艺优化文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

1. 实验背景

阿奇霉素是第二代大环内酯类抗菌药物，它是20世纪80年代初作为红霉素的半合成衍生物合成的15元内酯环氮杂环的原型药物。阿奇霉素与其他大环内酯类抗生素具有相同的抗菌作用机制，但能被吞噬细胞大量摄取，因此高浓度的阿奇霉素被运送到感染部位，从而与吞噬细胞产生协同抗菌作用，表现为快速的血浆清除率和广泛的组织分布。阿奇霉素对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有较为广谱的杀菌作用，可用于呼吸、泌尿生殖、真皮等细菌性感染，对弥漫性泛细支气管炎、移植后支气管炎等慢性炎症具有免疫调节作用^[1-3]。

然而，由于阿奇霉素不溶于水，且存在腹泻等胃肠道反应，生物利用度低，限制了其临床应用^[4]。近年来，不少研究者通过将阿奇霉素固体颗粒大小减小至纳米级而增加药物的吸收表面积和溶出速率。纳米级的阿奇霉素固体颗粒可以增强药物与肠道的黏附作用，从而延长药物在胃肠道中的滞留时间和接触时间以及减少因腹泻而导致的药物损失^[4]。

虽然阿奇霉素纳米混悬剂较好的生物利用度和组织渗透性，但是纳米混悬剂受成核现象和粒径增大现象的影响，其物理稳定性受到损害，不利于药品的生产、运输和储存。现在研究人员常用冷冻干燥法^{[4, 5]}和溶剂结晶法^{[6, 7]}将纳米混悬剂转变为纳米粉末以提高药物的稳定性。

现代冷冻干燥技术起源于20世纪初，因为该技术可以使药物结构稳定、生物活性基本不变、一些受热易变性、易挥发的药物损失减少、药品便于运输、延长药品的保存期限^[8]，现在除了广泛应用于食品行业的发酵工序^[9]外，在现代药品生产中也不可或缺。此外，冷冻干燥技术生产的药品的最终状态为固体，可防止对水不稳定的药物在水中降解，冻干粉末也具有较好的溶解性，易于医护人员使用^[8]。

真空冷冻干燥技术主要由三个部分组成：预冻结、一次干燥（升华干燥）及二次干燥（解吸附）。

预冻结是通过将药液降温至共晶点以下以达到药液完全冻结的目的。为了提高整个冻干工艺的效率和保证冻干产品的质量，预冻结过程应使完全冻结后的制品具有以下特征：（1）保持产品的主性能不变；（2）具有均匀、颗粒大小适宜的结晶结构^[10]，利于后续干燥；（3）制品中的自由水已完全固化，防止抽真空时发生起泡现象^[12]。

影响预冻结的主要过程是过冷溶液的结晶过程，该过程主要有成核和晶体生长两部分组成。据研究表明，随着预冻速率的升高，药液的过冷度增大，从而导致成核速度增大，晶核的数量增多，同时晶核生长速率减慢^[11]，最终冻结制品内结晶数量多而细小，且大多呈不规则的树状结构，这种晶体形态在升华后留给水蒸气逸出的孔道小而不规则，升华阻力增加，所以升华干燥时间较长。反之，预冻速率减慢，所得晶体数量少而粗大，晶体形态以六角对称型为主，冰晶升华后形成的通道大且规则，升华阻力较少，升华干燥速率较快^[12]。预冻的冻结温度通常需要使产品温度达到共晶点以下5-10度才能保证冻结完全。预冻时间应在达到预冻温度后保持2-4h。

药液在搁板式冻干机上进行预冻时，药液内部存在温差。如果预冻速率较快，药液的底部和表面同时开始结晶，药液内部温差较小。如果预冻速率较慢，药液先从底部结成冰晶，而溶质不结晶，水相变形成冰，因体积膨胀而推动溶质向上移动。因为药液底部自由水结成冰晶而导致底部浓度增大，溶质随着浓度梯度向未结晶的上部药液移动，故预冻结束后制品顶部形成致密的表面浓缩层，不利于升华干燥^[10]。

在一次干燥（升华）过程中，药物制品中的自由水和部分结合水在低温低压的条件下经升华去除。有时当温度上升到一定数值时，液态产品已干部分构成的“骨架刚性会降低而出现“塌陷”的现象，干燥产品出现发黏、比重增加、颜色加深等现象，导致堵塞了冻结层水蒸气升华逸出的通路，阻止升华的进行，升华速率减慢，并引起冻结层产品温度上升，当温度上升至共熔点温度以上时，产品会发生熔化或发泡现象，使冻干失败^[13]。冻干箱的真空度也是影响因素之一。冻干箱压力通常为产品温度对应的饱和蒸气压的10%-30%，以保证较快的干燥速率。