ZY分散片有关物质分析方法开发文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

左乙拉西坦( Levetiracetam，Keppra)为吡咯烷酮的衍生物，别名乐凡替拉西坦、利维西坦、左旋乙拉西坦，是一种白色结晶粉末的化学品。化学名称(S)-alpha;-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式为C8H14N2O2，分子量为170.20900。由比利时UCB公司开发，于2000年4月获FDA批准在美国上市，主要用于治疗局限性及继发性全身性癫痫。目前用作年龄大于一个月儿童与成人癫痛患者部分性发作的辅助治疗药。左乙拉西坦具有广谱、起效迅速的抗癫痈活性,药动学特性较理想 ,耐受性和安全性好，特别适用于儿童与成人癫痈患者部分性发作的辅助治疗。现选择了《美国药典》、《欧洲药典》、《英国药典》中记载的高效液相色谱法方法，对购进的原料药左乙拉西坦进行分析，比较不同的方法对左乙拉西坦中可能出现或产品中存在的杂质的检出结果，找出能够简便、准确、全面控制其有关物质的方法。而左乙拉西坦为手性药物,其右旋异构体对于抑制癫痈发作只有轻微或不明显的药效作用,因此需控制其右旋对映异构体的含量，本实验将采用《美国药典》、《欧洲药典》（同《英国药典》）的高效液相色谱方法检查右旋对应异构体的含量。

本实验初步分为三个阶段：第一个阶段是在三月进行文献检索及比较，方案编制，不同药典及文献有关物质及对映异构体分析方法比较，初步确定关物质分析方法；第二个阶段是有关物质分析方法验证；第三个阶段是确定对映异构体分析方法。

经查阅美国药典、欧洲药典、英国药典，对于有关物质分析方法，本实验将按照USP41-NF36的原料药、片剂、缓释片、溶液剂、注射液及EP9.0（同BP2013）的原料药共六种方法进行实验。其中，USP原料药使用4.6mmtimes;15cm; packing L1色谱柱，缓冲液，溶液A，溶液B，流动相，系统适用性溶液，色谱系统和系统适用性按照含量测定操作，使用溶液A（乙腈：缓冲液=10：90）配制5mg / mL左乙拉西坦供试品溶液使用溶液A配制0.005mg / mL的USP左乙拉西坦RS对照品溶液。USP41-NF36片剂使用4.6mmtimes;25cm; 4um色谱柱，流动相为乙腈：缓冲液（5：95）（缓冲液：6.8g / L磷酸二氢钾和0.85g / L 1-庚烷磺酸钠，用磷酸调节至pH值为2.8），取取适量使用流动相稀释至1.2 mg / mL作为供试品溶液，使用流动相配制3.6mu;g/mL USP左乙拉西坦对照品溶液作为对照品溶液。USP41-NF36缓释片采用4.6-mm times; 25-cm; 5-micro;m规格的色谱柱，使用乙腈和缓冲液（5:95）作为流动相（缓冲液：1.4g / L无水磷酸氢二钠水溶液。 用磷酸调节至pH3.5。向每升混合物中加入1g 1-己烷磺酸钠一水合物。）用水配制相当于2.5mg / mL左乙拉西坦溶液作为供试品溶液，取对照品配制12.5mu;g/ mL USP左乙拉西坦RS水溶液作为对照品溶液。USP41-NF36溶液剂采用4.6-mm times; 15-cm; 5-micro;m

packing L1的色谱柱，使用乙腈：溶液A（5:95）作为流动相,其中溶液A为取2 mL磷酸用水稀释至1 L的磷酸水溶液，标称2mg / mL左乙拉西坦作为供试品溶液，使用溶液A配制3mu;g/ mL的USP左乙拉西坦RS作为对照品溶液。USP41-NF36口服液使用3.9-mmtimes;30-cm; 10-micro;m packing L1规格的色谱柱，配制流动相：乙腈和缓冲液（6:94）作为流动相，其中缓冲液为1.0g / L无水磷酸氢二钾水溶液用磷酸调节至pH6.0所得的溶液，其供试品溶液同药典含量测定的配制方法，对照品溶液是使用稀释剂配制0.1mu;g/ mL的USP左乙拉西坦RS溶液，其中的稀释剂溶液为乙腈和水（6:94）。而EP9.0（同BP2013）的原料药采用4.6mmtimes;25cm; 5um规格的色谱柱，流动相为1.96g/L硫酸-乙腈溶液（7:93 V/V），供试品溶液是将50.0mg待测组分使用混合溶剂溶解并稀释至25.0ml，取5ml该溶液用混合溶剂稀释至50.0ml的溶液，其中混合溶剂为水R、乙腈R1（4:96 V/V），其对照溶液较为负杂，用于不同的鉴定对照液(a)：取5mg待测组分和5mg 2-吡咯烷酮使用混合溶剂溶解并稀释至25.0ml。对照液(b)：取50.0mg左乙拉西坦对照品使用混合溶剂溶解并稀释至25.0ml，取5ml用混合溶剂稀释至50.0ml。对照液(c)：取1.0ml待测溶液使用混合溶剂稀释至20.0ml。取1.0ml该溶液使用混合溶剂稀释至100.0ml。对照液(d)：取5mg左乙拉西坦杂质A对照品及5mg左乙拉西坦杂质B对照品使用混合溶剂溶解并稀释至50.0ml。取1.0ml该溶液使用混合溶剂稀释至50.0ml。取5.0ml该溶液使用混合溶剂稀释至100.0ml。在对这六种方法进行初步摸索后，选取检出杂质最多，杂质峰最高的一种方法进行验证，主要包括专属性、线性及范围、准确度、精密度、耐用性等，最终确认方法的适用性。

对于对映异构体，USP41-NF36的方法采用 Daicel/Chiral Technologies的4.6-mm times; 25-cm； 10-micro;m packingL51手性色谱柱，流动相为正己烷和无水乙醇（80:20），供试品为使用流动相配制的10 mg / mL左乙拉西坦溶液，对照品为使用流动相配制0.05 mg / mL的USP左乙拉西坦RS溶液。而EP9.0（同BP2013）的方法采用Chiralcel OD (Daicel Chemical Industries)的4.6mmtimes;25cm规格的手性色谱柱，2-丙烷R，己烷R（18:82 V/V）作为流动相，将待分离物质0.200g溶于2-丙醇R并用相同溶剂稀释至10ml。取1ml该溶液用流动相稀释至20.0ml。将待分离物质0.200g溶于2-丙醇R并用相同溶剂稀释至10ml。取1ml该溶液用流动相稀释至20.0ml作为待测液，在流动相中溶解5mg待分离物质和5mg左乙拉西坦杂质D对照品，使用流动相稀释至5.0ml作为对照品，在两种方法中确定更合适的有关物质分析方法。

本次实验旨在确定不同药典及文献方法对杂质的检出能力，并最终确定可行的有关物质及对映异构体检测方法，上述内容即为本次实验方案。