口服固体制剂技术转移中清洁工艺开发的研究文献综述

口服固体制剂技术转移中清洁工艺开发的研究（开题报告）

1. 研究背景

药品的生产必须遵循GMP（药品生产质量管理规范），目的是为了防止生产过程中的污染、交叉污染和差错。如何做到防止污染和交叉污染是药品监管机构的关注重点，也是企业不断追求的方向。

药品质量管理经历了检验放行、生产过程控制阶段，现已发展到FDA于2006年推行的QbD（质量源于设计）理念阶段，对质量管理提出了更高的要求。需在研发的基础上，基于风险评估，对产品的工艺、处方等深入研究，最终确定最佳的工艺。这就要求我们在产品转移到生产线和商业化生产前就要全面考虑，开发并建立稳定的工艺流程。

1. 研究意义

由于产品的多样性，为高效满足市场需求，制药企业通常在同一条生产线上生产多种相同剂型的产品。然而，多品种共线生产就有可能造成严重的交叉污染风险。例如2007年6月，上海华联制药厂因尾料错用，操作人员将长春新碱尾料混于注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷等药品中，导致多批次药品被污染，多名白血病患者出现行走困难等神经症状，造成严重的药品生产质量事故。为保证每一批次产品的安全性、确保共线生产的风险可控，应《药品生产质量管理规范（2010年修订）》、《FDA清洁验证检查指南》、《PDA-TR29 Points to Consider for Cleaning Validation》、ICH Q7 12.7 Cleaning Validation等法规和行业指南要求，企业需制定可执行的标准化的清洁工艺和验证方法。

1. 研究内容

清洁工艺开发是商业化技术转移中基于“质量源于设计”（QbD）理念的重要组成部分。应综合考虑生产线上所用设备结构材质、产品的主要理化性质、合适清洁剂等因素，制定出各设备的具体清洁操作规程。

清洁操作规程主要包括清洗方法及影响清洁效果的各项具体规定，如清洗前设备的拆卸、关键性部位或难清洁区域、清洁剂的种类及浓度、清洗操作的温度、清洗步骤、待清洁保留时间及清洁周期等。

结合企业实际情况，口服制剂品种最多，设备最复杂。故拟以国际化项目A产品（口服固体制剂）为代表，对其清洁工艺开发的四个阶段：工艺开发、技术转移、验证确认、持续维护进行研究。

1. 设备

1.1设备分类

设备分类需根据具体生产工艺确定所用的生产设备，如口服固体制剂生产线上直接接触产品的设备主要包括：制粒机、流化床、整粒机、混合机、压片机、包衣机、数粒机等。其中专用设备可采用日常小清洁、阶段性大清洁结合的方式进行清洁。共线设备还应考虑所有共线产品的污染风险，采用PDA-TR29推荐的分组方法选择最难清洁的代表性产品进行清洁验证。

1.2设备材质