大黄素抗肿瘤作用的药理研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

背景研究

大黄(Rhubarb)为中医临床常用中药, 具有泻下攻积,凉血解毒,清热利湿等作用 。现代药理研究及临床应用表明 ,大黄具有良好的抗病毒止血,健胃,利胆,泻下,解热 镇痛 ,抗炎 ,利尿,降脂,降压,抗肿瘤及改善肾功能等多种作用。其有效成分之一的大黄素(Emo din , EM)是一种蒽醌类物质,其化学名为 1 , 3 , 8-三羟基-6-甲基蒽醌(1 , 3 , 8-Trihydrox y-6-M ethy lanthraquinone)。主要来源于蓼科植物掌叶大黄 Rheum palmatun L 根茎 ,齿果酸模Rumex dentatus L 根和叶, 皱叶酸模式 R C rispus L根,鼠李科植物鼠李 Rhamus daw rica Pall 的果实，树皮 。

大量的体内外研究表明, 大黄素对白血病，宫颈癌，肺癌，肝癌等多种人体及动物肿瘤有着明确的抑制增殖作用。

大黄素具有抑制几种与肿瘤相关的血管生成过程的潜能, 通过逆转录聚合酶链反应 (RT-PCR)和凝胶酶谱法检测表明:当暴露于大黄素后, 在血管生成过程 (包括迁移和血管形成)中起关键作用的基质金属蛋白酶 -9(MMP-9)表达下降, ERK1/2磷酸化也下降, 且是以剂量依赖性方式起作用, 表明大黄素具有抑制几种血管生成过程的潜能, 其机制是通过抑制细胞外信号调节激酶(ERK)1/2的磷酸化来完成的 。

大黄素在体内和体外均有效地抑制血管内皮生长因子(VEGF)-A诱导的血管生成,其机制是通过VEGF-A受体2(KDR/FIK-1)和下游效应分子(包括粘着斑激酶、细胞外信号调节激酶 1/2、P38丝分裂原活化的蛋白激酶、Akt和内皮 NO合酶)磷酸化作用的抑制来实现的。

目前已进行了大量动物模型来研究大黄素在体内的抗肿瘤作用机制 。如在 EC/ CUHK1(食管癌细胞株)或者 PC3-A R(雄激素受体过量表达的 PC3 细胞株)接入裸鼠后,再以腹膜内用药 ,大黄素能够降低瘤体的重量 。研究也发现 C3(1)/SV40 转基因小鼠经大黄素治疗后,与对照组相比显著延长了存活期 ,肿瘤的进行性生长得到了抑制 ,转基因小鼠的体力活动也得到了增强。这与体外实验结论相一致,进一步证明大黄素具备抗肿瘤细胞增殖 ,诱导细胞凋亡的能力 。

抗转移的体内研究发现,在 C3(1)/SV40 转基因小鼠中发现大黄素能够有效地降低肿瘤对尿道周围组织结构的侵袭 ,这表明在体内大黄素对肿瘤转移有明显的抑制作用。在神经胶质瘤裸鼠模型中, 大黄素给药后 M MP-9 的分泌也降低了。在体内实验中还发现,大黄素有抑制血管形成的作用, 大黄素治疗后可以观察到血管形成减少。同时 ,体内研究还发现大黄素能够显著的抑制由高氧诱导视网膜新生血管的产生, 这也暗示大黄素能够反向作用于肿瘤的新生血管系统来降低肿瘤的生长 。这些发现与体外实验结论相一致, 极大地支持了大黄素具备抗肿瘤转移的作用 。作为酪氨酸的一种抑制剂 ,大黄素能够抑制接种了 MDA-M B-361 乳腺癌细胞的裸鼠中 HER-2/neu过表达,从而抑制癌细胞的生长[ 34] 。而且它还可以增强细胞对紫杉酚的敏感性。实验发现大黄素和三氧化二砷的综合疗法可以减弱了肿瘤细胞的抗氧化作用进而增强细胞的凋亡。而且肿瘤细胞通常对大黄素和三氧化二砷的协同效应非常敏感 ,反而非肿瘤

组织就不敏感。这种选择性作用就很好的解释了体内实验中低的副作用和系统毒性作用。另外 ,被氧化亚氮诱导的小鼠皮肤癌试验中, 大黄素也显示了强有力的抑癌作用。这些研究进一

步证实了大黄素具有化学抗肿瘤的作用 。