开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、研究的主要目的及意义
恶性肿瘤仍然是目前危险人类健康并且难以治愈的重大疾病之一。恶性肿瘤的治疗已从传统的手术、化疗、放疗等发展到生物药物和靶向药物的治疗。胰腺癌是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，约90%为起源于腺管上皮的导管腺癌。胰腺导管腺癌只有7%的5年生存率和6个月的中位生存期，是美国第四位癌症相关的死亡疾病[1]。其主要原因包括：① 在疾病的早期缺乏典型的临床症状，早期诊断困难；②高侵袭转移特性导致难以控制的复发和转移；③ 缺乏有效的化疗及靶向治疗药物；④ 容易对现有化疗药物产生耐药。研究显示, 吸烟与胰腺癌发病的相关性最为显著, 胰腺癌发病趋势与吸烟人群的变化有着密切的关系；各种慢性胰腺炎，包括酒精性、非酒精性、遗传性和热带性胰腺炎与胰腺癌均存在一定程度的联系；糖尿病可能为胰腺癌的发病病因，也可能为其在疾病早期的临床表现；饮食因素与胰腺癌的发病也有一定关系。此外，随着分子基因水平的研究进展，证实某些基因突变相关的遗传易感性与胰腺癌有一定相关性。
常规的胰腺癌治疗手段是手术切除，其中只有10%的患者适合手术切除。即使是能够做手术的患者，在术后也常发生侵袭性转移，这种转移对常规化学疗法和放射治疗具有高度抵抗性。目前针对于胰腺癌患者的化疗效果仍存在较大的异议，以氟尿嘧啶为代表的传统化疗药物对于胰腺癌的效果不尽如人意；联合化疗可以提高有效率，但是化疗方法始终是毒性较大，对身体有较大损伤。放射性粒子植入术、光动力学疗法、分子靶向治疗方法，都是目前新型的靶向治疗手段。近年来针对胰腺癌治疗的一些靶向药物，主要包括以酪氨酸激酶为靶点的表皮生长因子受体单克隆抗体、表皮生长因子受体2单克隆抗体、胰岛素样生长因子Ⅰ型受体抑制剂，抑制肿瘤血管形成的血管内皮生长因子抑制剂和内皮抑素。基因治疗是最具有潜力的治疗方法，目前胰腺癌的基因治疗主要是针对于p53、p16、DPC-4 的转基因治疗。
肿瘤细胞的快速增殖是因其具有调控周围组织，形成一个有利于自身环境的能力。这种有利于其生物学行为的内环境即肿瘤微环境。肿瘤微环境通常由三部分构成：(1) 基质成分：包括细胞外基质和基质细胞，如胶原蛋白、层粘连蛋白、肿瘤相关成纤维细胞等；(2)可溶性因子：如血管内皮生长因子、血小板源性生长因子等；(3)细胞成分：包括肿瘤细胞、免疫细胞、单核细胞、巨噬细胞等。在胰腺癌中，纤维化基质是影响胰腺癌细胞生长、生存、迁移的可溶性生长因子的物理骨架[2]。这种纤维化基质作为物理屏障，能抑制多种抗肿瘤药物在肿瘤组织中的分布和渗透[3]。胰腺星状细胞(HPSC)是基质纤维化的主要源头，并且与胰腺肿瘤细胞具有密切关系，创造了能够刺激局部肿瘤生长和远距离转移的促肿瘤环境。胰腺星状细胞从静息状态转变到激活状态后，参与多种疾病的病理过程。激活的胰腺和肝星状细胞均高表达纤连蛋白，波形蛋白，结蛋白和平滑肌肌动蛋白（alpha;SMA）。正是这种大量致密粘连的纤维组织创造了一个乏血供缺氧的有利于胰腺癌细胞生长的实体肿瘤。环境纤维化发生是一个潜在可逆的动态过程，至少在其早期阶段。因此，通过沉默纤连蛋白的表达，调控胰腺星状细胞的状态，从而抑制纤维化过程，可能辅助化疗实现胰腺癌高效治疗的手段之一。
近年来，小干扰RNA在疾病的治疗研究中备受人们的关注。RNA干扰（RNAinterference，RNAi）是一种能特异性的抑制靶基因转录的基因沉默技术[4]。然而，裸siRNA易被血清中的核酸酶降解，并且由于其带负电荷而不能穿过细胞膜。因此有效递送siRNA到肿瘤部位仍是主要的挑战。如今，siRNA体内递送主要通过阳离子或具有电离特征的载体系统，包括聚阳离子，脂质，无机纳米粒，及RNA共轭修饰。其中，使用由不同阳离子成分构建阳离子聚合物的递送，已成为递送siRNA最为广泛接受的策略之一[5]。
本课题拟构建阳离子纳米复合物递送靶向纤连蛋白的siRNA至胰腺癌星状细胞，沉默纤连蛋白的表达，调控胰腺星状细胞的状态，从而起到抑制胰腺癌的效果。
二、拟研究或解决的问题
1、了解siRNA和阳离子材料（鱼精蛋白和聚乙烯亚胺PEI）的性质
2、siRNA/聚乙烯亚胺复合物的处方筛选和优化
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