注射用地塞米松微球的研制文献综述

一、选题目的和依据

眼用微球与眼用植入剂一样具有维持眼部药物浓度，降低患者用药频率，提高患病者顺应性的作用。此外微球制剂还拥有植入剂无法比拟的优点：相较于已经成型不可分的植入剂，应用微球制剂时可根据患者对药物治疗的实际需求，因人制宜地选择合适的给药剂量；而进行给药时，微球可使用眼内注射通用的27G~32G注射针头进行给药，减小了给药时给药装置在眼球表面产生的伤口面积，令患者在给药时和给药后有较轻不适感^[1]。

目前常用聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）作为微球的骨架材料，其安全性、生物相容性和可降解性早已被美国FDA所证实并被应用于大量微球和植入剂的制备中，醋酸亮丙瑞林就是以PLGA和PLA作为其微球骨架材料。聚乳酸-羟基乙酸共聚物是有乳酸和羟乙酸以不同比例嵌段共聚而成，通过至键水解而缓慢降解，其降解速率与分子中乳酸（LA）和羟乙酸（GA）的比例、分子量相关，分子中LA含量越高，分子量越大，PLGA的降解速率就越慢^[2]。因此分子量较大、LA含量较高的PLGA往往应用于医用组织工程，而在缓释制剂领域一般选择分子量100kDa以下、LA:GA为50:50的PLGA材料。缓控释给药系统所使用的PLGA一般降解时间在1~3个月，降解产物在体内最终会代谢为水和二氧化碳，在体内不积蓄，具有良好的安全性。地塞米松作为一种疏水的脂溶性药物，与PLGA相容性较好，可以比较均匀地分散于微球骨架之中。而其作为激素类药物，一般需要长期维持一定的药物浓度以达到治疗效果，亦适合制成长效的缓释制剂。

微球的制备方法多种多样，有乳化溶剂挥发法、相分离法、盐析法、喷雾干燥法、膜乳化法、纳米沉淀法、流体技术等手段。目前工业上通常使用乳化溶剂挥发法，该方法首先将适量PLGA溶于与水不相溶的、易挥发的有机溶剂中，然后加入疏水性药物形成油相。接着将油相加入含乳化剂的水相中，在合适的温度和搅拌速度下进行乳化。内分散相的溶剂会不断向外水相扩散，最终挥发于空气中，使分散相内的载体材料析出形成固态微球，将药物包埋其中，直至完全固化。^[3]

二、课题研究内容

1.地塞米松微球的制备

本实验拟以地塞米松微球的体外释放行为为主要指标，结合各项表征参数和包封载药情况，对处方与制备工艺进行考查筛选。目前已知的对其体外释放行为影响较大的有PLGA种类、内油相种类与浓度、外水相种类与浓度、乳化手段及乳化过程中的相关工艺参数、固化的温度与转速、微球的分离与洗涤手段、冻干参数等。

2.地塞米松微球制备工艺放大

在已经得到理想微球的前提下，探索进行放大制备。以实验室小试规模制备所得到的微球各项参数为参照，对处方和工艺进行调整，使之适用于较大批量的微球制剂制备。

三、课题研究手段