cGAS抑制剂筛选平台的建立及化合物筛选文献综述

一、课题背景固有免疫系统具有许多不同的感受器来识别来自外界或自身的病原标志物。

核酸便是一种主要的病原标志物，哺乳动物的胞质中的核酸是激活固有免疫反应的危险信号，但是胞质核酸引起这些反应的机制并不完全明确。

近些年已有大量实验证实cGAS-cGAMP-STING通路在胞浆DNA识别和免疫防御激活过程中发挥关键作用。

本文综述了cGAS(cyclic GMP-AMP synthase)识别胞浆DNA，产生特定的内源性环化二核苷酸cGAMP(cyclic GMP-AMP)，后者激活STING（stimulator of interferon genes,也被称作TMEM173/MPYS/MITA）后产生机体免疫反应的机制，以及该信号通路与自身免疫病、癌症之间的联系。

固有免疫系统通过模式识别受体（pattern recognition receptors,PRRs）接收胞外、胞内体以及胞浆环境中的病原体相关分子模式（PAMP,pathogen-associated molecular patterns）和损伤相关分子模式（DAMPs,damage-associated molecular patterns）[1]，DNA在真核细胞中常被限制在细胞核和线粒体中，伴随感染和细胞损伤出现的DNA便是PAMPs或DAMPs中的一种，其能引起炎性体（inflammasome）激活和Ⅰ型IFN产生，引发强烈的免疫反应[2]。

胞浆DNA还可被cGAS识别，后者产生第二信使23-cGAMP激活位于内质网膜上的STING蛋白，随后通过转录因子NF-kappa;B和IRF3促进Ⅰ型IFN产生[3, 4]。

由恶性肿瘤细胞或肿瘤中的树突细胞通过自分泌或旁分泌途径分泌的Ⅰ型IFN是构成肿瘤免疫监视的基础，在常规化疗、靶向免疫疗法甚至放射疗法都需要有完整的Ⅰ型IFN信号通路存在[5]。

然而在外源DNA引起免疫反应有利于宿主防御的同时，机体对自身DNA异常应答也可导致系统性红斑狼疮（SLE）和Aicardi-Goutires综合征（AGS）[6]。

二、cGAS在识别胞浆DNA过程中的特征和地位 因Ishihawa等发现Sting缺陷型细胞无法响应dsDNA产生IFNs，胞质DNA被认为是通过STING产生下游信号 [4]，可哺乳动物的STING与dsDNA的结合弱而可被细菌产生的CDNs强烈激活，因而一种非DNA特异性的胞质DNA感受器在2013年被发现，即Wu等运用质谱和蛋白质分离纯化手段识别的cGAMP合成酶（cGAS）。

如今已有一系列实验可以证明cGAS就是长期寻找的STING依赖的胞质DNA感受器。