外周炎症对脑缺血损伤的影响以及中西药的干预作用研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、课题背景

脑血管病是我国居民死亡的第一原因和成人残疾的第一原因，以缺血性脑血管病最为常见，具有发病率高、病死率高、致残率高、复发率高、恢复缓慢的特点,对人类健康和生命安全造成严重威胁。在导致脑缺血损伤的各类因素中，脑缺血后患者组织局部出现过度炎症反应是脑缺血损伤的主要因素。缺血后继发性脑损伤是患者的病情加重和影响预后的重要原因。

类风湿性关节炎（RA）是一种累及周围关节为主的多系统炎症性的自身免疫性疾病，其特征症状为对称性、周围性多个关节慢性炎性病变，临床表现为受累关节疼痛、肿胀、功能下降，病变呈持续、反复发作过程，发病过程中有多种免疫细胞和细胞因子参与，如不及时治疗，可导致骨破坏和关节功能障碍。

动物实验及临床研究均支持炎症反应参与缺血性脑损伤的理论，但炎症反应本身及其对缺血性脑损伤的影响相当复杂。外周炎症信号因子传递入脑的途径已报道的主要有两条途径：①体循环内的炎症因子和免疫细胞通过血脑屏障薄弱处或脑血管内皮细胞上的转运蛋白进入脑内，或作用于脑血管内皮上的受体，启动脑内信号传导途径；②外周迷走神经上遍布IL-1、IL-23等细胞因子的受体，可将外周炎症信号直接传递入脑。外周炎症如RA等加重了患者发生心脑血管事件的概率，目前临床尚无能同时控制关节炎和心脑血管病变的一线药物。灵仙新苷（AR）是传统中药威灵仙的一种皂苷提取物，从我国威灵仙药材主流商品的毛茛科植物威灵仙的干燥根及根茎中提取纯化，其作为一种TNF-alpha;抑制剂有效的运用于类风湿性关节炎病人的临床治疗中。研究证实其口服治疗类风湿性关节炎效果显著，且对大鼠脑缺血后损伤具有显著的抑制作用。

1. 研究现状

肿瘤坏死因子-alpha;(TNF-alpha;)是一种由细胞分泌的前炎性细胞因子，参与机体的免疫应答和炎症反应。

在关节滑膜炎性病变及软骨基质降解中TNF-alpha;起重要作用，是类风湿性关节炎发病的重要因子之一，它主要来源于巨噬细胞，可促进血管内皮细胞吸附白细胞，造成炎症局部白细胞聚集，尤其是滑液中异常升高的TNF-alpha;对RA的发病可能起主导作用。骨关节炎滑液中也含有较高水平的TNF-alpha;，并与其滑液组织的纤维化有关。研究表明，RA患者关节滑液中的TNF-alpha;含量明显升高，TNF-alpha;可导致滑膜细胞产生多种细胞因子，包括TNF-alpha;本身和白细胞介素1(IL-1)等。有研究表明，TNF-alpha;可明显促进RA患者滑膜细胞的增殖。

当脑组织缺血缺氧时，TNF-alpha;蛋白大量表达，TNF-alpha;可促进脑微血管内皮细胞粘附分子表达，诱导中性粒细胞和单核细胞趋化因子的产生，从而导致白细胞聚集，黏附，从毛细血管迁移到损伤脑组织。再者TNF-alpha;激活胶质细胞，调节组织重建、胶质增生和疤痕形成。TNF-alpha;在脑梗死的发病及病理过程中通过多种途径发挥着重要的神经毒性作用。有研究表明，向大鼠颅内注射TNF-alpha;，可剂量依赖性增加脑梗塞面积，增加脑水肿，加重神经组织损伤程度。

从传统中药威灵仙中提取的灵仙新苷（AR）是一种TNF-alpha;抑制剂，不仅能抑制TNF-alpha;在关节滑膜炎性病变及软骨基质降解中所起的作用，也对脑缺血后发生的炎症反应有抑制作用，从而降低了脑神经受损程度，为脑缺血的防止提供了理论基础。

1. 要解决的问题

动物实验及临床研究均支持炎症反应参与缺血性脑损伤的理论，但炎症反应本身及其对缺血性脑损伤的影响相当复杂。灵仙新苷（AR）口服吸收差、生物利用度低、脑内分布极少，难以解释其口服发挥脑保护作用的机制。本研究以肠粘膜免疫细胞为初始靶点，考察AR口服后激活外周免疫系统，从体循环和神经通路两条途径将外周信号传递入脑，从而发挥预防和治疗脑缺血损伤的作用机制。