阿魏酸的药代动力学研究文献综述

 2022-12-31 15:29:55

一、课题背景

阿魏酸松柏酯,即3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-丙烯酸3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-烯丙基酯[1],是一种无色油状物[2](一说为黄色油状物[3]),它的紫外最大吸收波长为270nm、299nm、318nm[4]

阿魏酸松柏酯(coniferyl ferulate)广泛存在于多种植物中,尤其如伞形科植物欧当归、当归、川芎。川芎、当归主要作为两味中药使用,当归具有补血和血,调经止痛,润燥滑肠的功效,川芎常用于活血行气,祛风止痛。它们常常被用于治疗女性月经不规律,闭经风湿性关节痛,月经失调和肿胀疼痛等疾病,当归川芎汤更是作为一例中药方剂记载于《校注妇人良方》卷十三中,具有活血化瘀,行气止痛之功效。主治小产后瘀血,心腹疼痛,或发热恶寒。

阿魏酸松柏酯作为川芎、当归萃取物的主要化学成分之一,具有较强的药理活性,包括抗菌、抗肿瘤、抗氧化、舒张血管等[5]。抗菌:有学者采用纸片琼脂扩散法抑菌试验[6]进行相关研究,结果显示阿魏酸松柏酯对葡萄球菌及枯草芽孢杆菌表现出一定的抑制活性;抗肿瘤:体外药理实验模型显示,阿魏酸松柏酯具有良好的抗肿瘤活性,孔亮等研究者的以宫颈癌HeLa细胞为模型,采用MTT法测试中药川芎提取物及其代谢物、阿魏酸松柏酯及其代谢物抑制肿瘤细胞活性的实验[1、7]表明,阿魏酸松柏酯对肿瘤细胞的抑制能力随着浓度升高,但它的体内代谢产物阿魏酸乙酯在试验的浓度范围内没有表现出任何对HeLa肿瘤细胞的抑制活性;抗氧化:抗氧化是阿魏酸松柏酯的主要药理活性之一,也有学者验证阿魏酸松柏酯是当归挥发油产生抗氧化作用的主要成分[8];舒张血管:阿魏酸松柏酯具有良好的舒张血管的作用。此外,阿魏酸松柏酯还可显着抑制CCl4诱导的小鼠肝纤维化,其效应主要是通过抑制TGF-beta;信号通路产生的[9]。可见阿魏酸松柏酯是一个具有良好开发前景的化合物。

阿魏酸松柏酯的性质非常不稳定。在川芎以及当归这两种中药材中,阿魏酸以游离型和结合型共同存在,即阿魏酸和阿魏酸松柏酯,虽然以后者为主,但由于在体外易分解为阿魏酸,所以这两种中药常以总阿魏酸发挥药效[10]。在2015版《中国药典》中也仍用70%甲醇加热回流30分钟制备样品测量阿魏酸含量,即以测量总阿魏酸含量作为用化学分析方法评价中药川芎和当归质量的指标。阿魏酸松柏酯在当归药材中时它就会以较快的速度分解,有实验推测药材中含有可以分解阿魏酸松柏酯的酶存在,且高温时酶失活[11]。因此在阿魏酸松柏酯的提取方面就非常值得关注。有学者评价了超声提取、加压液体萃取、超临界萃取以及水蒸气蒸馏、煎煮这5种方法对当归中阿魏酸松柏酯的提取效率,经过比较表明加压液体萃取是相对较优的提取方法,超声提取与它相近,而水蒸气蒸馏、煎煮几乎不能提取出阿魏酸松柏酯[12]

另外从一些研究者对阿魏酸松柏酯在不同情况下的稳定性研究中可以看到,阿魏酸松柏酯对于光照和高温敏感,在这两种条件下极易分解为阿魏酸[13],在甲醇、强酸、弱碱、甲醇-水中也易分解为阿魏酸,相比之下,甲醇-甲酸(95:5)被认为是较好的从当归中提取阿魏酸松柏酯的溶剂[14]。而从马云桐等研究者在建立HPLC法同步测定川芎、当归SFE-CO2萃取物中7种成分含量及阿魏酸松柏酯稳定性考察的研究[9]中得到,在进行HPLC等色谱实验时,以二氯甲烷为助溶剂,乙腈为溶剂溶解样品是更好的选择,可以使阿魏酸松柏酯及阿魏酸都能够保持较高的稳定性,也验证了这种方法具有良好的系统适应性、重复性,实验结果表现出较好的准确度和精密度,实验范围内线性关系良好。研究者进行了合理推测认为,乙腈成为优于5%甲酸甲醇的提取药材当归及川芎中阿魏酸松柏酯的溶剂可能与阿魏酸松柏酯的水解平衡有关。甲醇属于质子性溶剂,能够加速阿魏酸松柏酯分解为阿魏酸和松柏醇,加入一定量的甲酸减缓了阿魏酸松柏酯的分解,而乙腈作为非质子溶剂不会促使反应向任何一个方向发生,为快速、准确测量阿魏酸松柏酯及阿魏酸含量创造了条件。

由于灵敏度低和选择性差,虽然文献报导的分析方法可以普遍运用于从当归和川芎中分离得到阿魏酸松柏酯并进行含量测定,但不适用于液质联用进行药代动力学研究。另有研究者建立了利用灵敏、简便的液相二级质谱同时测定经由静脉注射给药后大鼠血浆中阿魏酸松柏酯及其活性代谢产物松柏醇含量的方法[15],其结果在一定浓度范围内表现出良好的线性关系,准确度和精确度也在可接受的范围之内,测量方法得到验证,并成功应用于阿魏酸松柏酯的药代动力学研究。

但当归、川芎用于疾病的预防及治疗时,常为口服制剂,即阿魏酸松柏酯常通过口服途径获得,然而它具有相当高的首过效应,它在体内迅速被肝脏代谢转化为阿魏酸乙酯,在上文已经提到,阿魏酸乙酯在特定浓度范围内没有抗肿瘤活性。这使得通过口服途径摄取的阿魏酸松柏酯在体内几乎没有抗肿瘤活性,对阿魏酸松柏酯在医药领域的应用造成了限制,因此在阿魏酸松柏酯稳定性方面的研究仍有待加强。

二、研究目的及意义

剩余内容已隐藏,您需要先支付 10元 才能查看该篇文章全部内容!立即支付

课题毕业论文、文献综述、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。