靶向小G蛋白的药物设计研究文献综述

一、研究目的基于前期研究发现的作用于EED与EZH2EBD界面的PRC2小分子抑制剂先导化合物及其晶体复合物结构，利用合理药物设计技术研究抑制剂分子构效关系与作用机理，改造分子结构增强其抑制活性和抑制率，证实EED-EZH2EBD界面的可药靶性，并为后续优化及功能研究提供新的小分子实体。

二、研究内容和手段利用计算机辅助药物设计手段，通过分子对接等方法揭示分子的药效部位和结合模式，并结合化学改造与活性测试，总结构效关系和提出可能作用机理，以期发现抑制率高、结合力强、选择性好的PRC2抑制剂。

分子对接是我们探求结合方式与药效部位的重要手段。

本研究计划采用Schrdinger Maestro软件准备小分子配体并且针对前期得到的晶体复合物进行柔性对接，之后用PyMol软件逐一分析对接结果，结合已有化学结构与生物学活性数据，考察小分子抑制剂与EED蛋白间的氢键、疏水作用等有利于提升结合能力的作用力。

最后总结药效部位，设计新的化合物分子结构后交由药物化学部门进行分子的合成以及药理部门进行生物活性评价。

三、成果形式一篇毕业论文四、课题工作进度安排2018.2.26 2018.3.16 文献调研、学习Linux、Schrdinger Maestro、Pymol等相关软件的使用2018.3.17 2018.4.1 分子对接实验2018.4.2 2018.4.28 作用模式分析与评估对接结果2018.4.29 2018.5.20 完成论文撰写和毕业答辩五、文献综述与主要参考文献1 表观遗传与组蛋白修饰表观遗传这一概念最早可以追溯到1939年，Waddington描述了这一现象1。

随后，Holliday以一个更加准确的定义给它做了总结：基因表达发生了可遗传的变化，但是这一变化不是因为DNA序列发生改变2。

我们一般将表观遗传研究分为基因转录表达的调控以及转录后调控，前者包括DNA和组蛋白的化学修饰和染色体重塑等3，后者则可包括siRNA、non-codingRNA等4。

常见的表观遗传化学修饰方法包括了乙酰化、甲基化、磷酸化、核糖基化、生物素化、SUMO化等5，而组蛋白的修饰是其中重要的一种形式。

组蛋白（Histone）八聚体包绕DNA形成核小体（Nucleosome），而核小体是构成染色体的最小结构单元。