新型IDH1突变抑制剂的设计、合成与抗肿瘤活性文献综述

课题名称 新型IDH1突变抑制剂的设计、合成与抗肿瘤活性课题性质 基础研究radic; 应用课题 设计型 调研综述 理论研究开题报告内容： 选题依据及研究意义异柠檬酸脱氢酶（isocitratedehydrogenase,IDH）主要存在于细胞内三羧酸循环中，该酶以二价金属离子Mg2 和NADP 为辅酶因子，可催化氧化脱羧反应，将异柠檬酸底物转化为alpha;-酮戊二酸（alpha;-KG）和二氧化碳，从而在合成氨基酸、维生素以及能量代谢中发挥重要作用。

体细胞内IDH突变会导致此功能缺失，并将alpha;-KG转化为致瘤代谢物D-2-羟戊二酸(D-2-hydroxyglutarate, D-2HG)，同时导致DNA或组蛋白过甲基化，进而导致癌症的发生。

在几乎所有正常细胞类型中，除了成熟的血红细胞，IDH存在着三个明显不同的亚型，分别为IDH1、IDH2以及IDH3。

其中NADP依赖的IDH1和IDH2以同源二聚体存在，并分别由位于染色体2q33和15q26上的两个单独基因编码。

人类IDH1基因定位于染色体2q33. 3，全长18 854个核昔酸，其mRNA长度为2 339 bp，有10个外显子，仅1种剪切方式，其编码的IDH1酶有414个氨基酸。

它们具有高度的序列同源性（约70％）和基本的酶性质。

唯一不同的是，IDH1主要位于细胞溶质和过氧化物酶体中，而IDH2仅存在于线粒体中。

此外，另外一个重要的酶IDH3也位于线粒体内。

虽然，三种同工酶在结构和功能上并不完全相同，但它们共同调节三羧酸循环，在细胞能量代谢中起着非常重要的作用。

在IDH三种同工酶中，IDH1是一个与过氧化物酶体相关的酶，被认为是生物合成反应和硫醇化抗氧化系统中的唯一NADPH生产者。