聚合药物纳米凝胶的构建及其抗肿瘤抗转移机制的研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、研究背景

乳腺癌作为威胁女性生命健康最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率呈逐年上升趋势。乳腺癌通常伴随极高的致死率，研究指出，肺部和淋巴结等正常脏器的肿瘤浸润及转移是造成患者预后效果差的最主要原因。临床试验表明，初诊的乳腺癌患者即有30%呈现肺部或淋巴结的转移，且术后的残留病灶和人血周的循环肿瘤细胞致使50%的患者将再次面临肿瘤的复发及继发转移。在亚洲，乳腺癌的5年生存率仅有20%，仅为西方发达国家的一半。因此，必须寻求新的乳腺癌治疗手段以达到肿瘤生长和转移的协同抑制，实现乳腺癌的全面治愈。

传统的癌症治疗方法手段单一、缺少特异性，且伴随着较大的毒副作用、患者的顺应性差。纳米制剂是一种新型的药物递送体系，它能够通过EPR效应使药物被动靶向至肿瘤组织，表现出了更好的药物蓄积。并且多功能的纳米制剂设计能够实现多种药物的协同递送，因此被广泛运用于癌症的治疗。纳米凝胶作为一种新型的纳米递送体系，通常是指由物理或化学的交联网点自组装而成的、具有纳米尺寸的水凝胶颗粒。其分子结构介于支状大分子和宏观网络聚合物之间，呈多孔的海绵状。纳米凝胶能够在水中均匀分散，其具有良好的生物相容性、结构稳定性及较高的载药量。糊精是淀粉部分水解的产物，是一种由葡萄糖缩合而成的聚合结构，具有良好的亲水性、生物相容性和可降解性。由于糊精中所含有的葡萄糖具有大量的可修饰结构，因此其展现出了良好的应用潜力。通过糊精载体引入疏水性基团，可形成疏水空腔，实现化疗药物的有效负载。功能化的糊精载体可为全面治疗乳腺癌的纳米递药体系的构建提供新的思路。

紫杉醇是一种由红豆杉树皮中提取出的一种天然活性生物碱，其化学结构新颖，作用独特，是一种具有良好效果的广谱抗癌药。临床表明，紫杉醇对乳腺癌和卵巢癌具有较好的治疗效果，紫杉醇发挥抗癌作用的机制是紫杉醇作用于细胞复制周期的G2和M期，结合在微管蛋白的两端，从而使微管蛋白多聚而形成无用的聚合体而不能解聚，从而影响细胞有丝分裂过程并诱导细胞发生凋亡。但由于紫杉醇的体内分布具有非特异性，因此使用紫杉醇通常伴随着的组织器官的毒副作用，如骨髓抑制、过敏反应和神经毒性等。因此，前述的糊精纳米凝胶载体可以有效实现化疗药物紫杉醇的包载，从而实现肿瘤的特异性递送和毒副作用的降低，控制乳腺癌的增殖。

氯喹(CQ)是一种典型的抗疟药，已在临床应用长达数十年。除了其抗疟疾的功能外，CQ还具有抑制自噬和调节胆固醇代谢的作用，因此其在各种炎性疾病及癌症中扮演了越来越重要的角色。近期研究发现，CQ及其衍生物羟基氯喹（HCQ）在抗转移方面表现出了极大的潜力。2014年《CancerCell》杂志报道，氯喹可以改善肿瘤乏氧并且促进肿瘤血管正常化，因此可以有效地抑制黑色素瘤细胞的侵袭与转移。基于此，DavidOupicky课题组设计了新型的聚合氯喹载体，其表现出了很大程度的肿瘤转移抑制。F.Yu的研究表明，聚合氯喹可以作用于CXCR4/CXCL12通路，从而具有显著地抗转移活性。因此，基于糊精载体的氯喹修饰为实现抗肿瘤和转移的协同治疗提供了新的可能。

综上，本课题针对目前转移性乳腺癌临床治疗方面的严峻现状，提出使用化疗药物和聚合氯喹联合治疗转移性乳腺癌的构想。通过温和、易行的高分子化学反应，整合聚合氯喹、肿瘤治疗药物及凝胶交联网点为一体，实现生物活性成分的有效负载及抗癌、抗转移的癌症治疗。该纳米凝胶递药系统以糊精为骨架材料，发挥其可生物降解、无毒、无免疫原性等诸多优点；糊精上修饰羟基氯喹，发挥其抗转移作用；并使用月桂酸对其进行修饰，形成具有疏水空腔的纳米凝胶，用以包载经典化疗药物紫杉醇。以该方案制备出的纳米凝胶具有抑制乳腺癌增殖和转移的功能，可实现对乳腺癌无限增殖与转移的源头控制，从而对乳腺癌进行有效治疗。

二、研究目标

因此本实验拟采取双管齐下的方式，拟采用紫杉醇（PTX）作为抗肿瘤药物，氯喹（CQ）作为抗转移药物，以糊精为载体，PTX杀伤乳腺癌细胞，抑制原位瘤，CQ作为抗转移药物，抑制肿瘤的远端转移。具有双重疗效。是相比于现行乳腺癌治疗方法更加可行的方案。本实验将着重探索更加有效的药物递送方式，着重研究紫杉醇（PTX）与氯喹（CQ）组合疗法对于治愈乳腺癌的可能性。

本实验拟采用合成的具有良好生物相容性的糊精/月桂酸/药物纳米凝胶材料，着重于探究所合成的纳米凝胶材料抗肿瘤和抗转移的活性、给药后的小鼠生存期、纳米凝胶材料的安全性实验及体内分布实验等来探究纳米凝胶材料的体内药效学，同时对于肿瘤细胞通路和一些关键蛋白进行WesternBlot实验