雌激素对PTZ致痫去势SD大鼠癫痫发作以及海马钠离子通道的影响文献综述

癫痫是人类历史上古老的疾病，全球大约有0.5-1%人受累,严重影响患者的生活质量，也给社会带来巨大的经济负担。癫痫的发病机制十分复杂，众说纷纭。我们在大量的临床工作过程中发现，雌激素在其中发挥重要的作用。部分女性患者的癫痫发作与其生理周期之间有一定的联系，文献报道大约50%以上的女性患者在其特定生理周期癫痫发作较频繁，我们将这种现象称之为经期癫痫。通过大量的临床观察以及动物实验，将经期癫痫归纳为三种类型：排卵前期经期癫痫、月经前期经期癫痫=、无排卵期经期癫痫。

迄今为止关于经期癫痫的发病机制，提出了多种假设。排卵前期的经期癫痫其可能的发病机制为：1.由血液中雌激素与孕激素共同决定，雌激素与孕激素比值升高时，癫痫发作频繁；2.雌激素的基因调控作用，雌激素可以诱导脑源性神经营养因子（BDNF）的表达，而后者可以促进癫痫发作。月经前期经期癫痫发病机制：1.孕激素水平及其代谢产物异孕烷醇酮水平下降，从而导致对GABA能神经元的抑制性作用下降，促进癫痫发作；2.抗癫痫药物影响固醇类激素的代谢，从而导致孕激素水平的下降。无排卵期经期癫痫的发病机制：1.孕激素及孕烷醇酮水平不足使颅内的GABA_A受体功能不足；2.反复癫痫发作影响患者的生殖功能，而生殖功能受影响又会促进癫痫的发作。以上仅是经期癫痫可能的发病机制，总体上看，在这些假设中，过多的强调了雌激素的促癫痫作用以及孕激素的抗癫痫作用。但在实际的临床研究以及动物实验中发现雌激素的作用十分复杂，并不仅表现为促癫痫作用，可能也具有抑制癫痫发作的作用。由于存在这种争议，本次实验目的是从一个全新的角度探索雌激素在癫痫中的作用机制，进一步了解其在癫痫发病中所扮演的角色。

雌激素对癫痫的作用机制非常复杂，传统观念认为雌激素具有促抽搐以及致癫痫的作用。但有实验表明去势大鼠经2ugbeta;-雌二醇预处理后，癫痫易感性并未增加，例如：预处理后的去势大鼠脑片经低Mg溶液处理，其海马CA1区以及内嗅皮层的癫痫易感性未提高。去势大鼠经beta;-雌二醇（20ug）预处理表现出癫痫易感性，而经过lt;10ugbeta;-雌二醇预处理，延迟了KA诱导的癫痫发作^【14】。更有实验表明给予2-5ugbeta;-雌二醇预处理可以降低KA诱导的癫痫持续状态SD大鼠的死亡率。针对以上各种不同的结论，本次实验目的是明确雌激素对大鼠癫痫发作的影响以及可能的发病机制。

随着癫痫研究的进展，离子通道在癫痫的发作过程中起到的作用受到重视，目前许多抗癫痫药物其本质就是离子通道的拮抗剂。离子通道是构成神经元电生理活动的基础，目前研究主要集中在钠离子通道，钾离子通道以及钙离子通道。其中钠离子通道在动作电位的产生以及神经兴奋的传递过程中起到重要作用，在癫痫的发病过程中扮演着重要角色。钠离子通道主要是由alpha;和beta;两种亚基构成，alpha;亚基是主要的功能结构，beta;亚基是辅助结构。alpha;亚基具有四个结构域，每个结构域包含了6个跨膜片段（S1-6）。alpha;亚基是由基因编码的一个蛋白家族，其中Nav1.1，1.2，1.6主要分布在成人的脑组织中，Nav1.1主要分布于神经元胞体^【17】，Nav1.2主要分布于无髓鞘神经纤维轴突及树突，Nav1.6主要分布于有髓鞘神经纤维的轴突和树突。Nav1.3主要在胚胎期高表达，随着个体发育的成熟表达减少。目前已知一些癫痫综合征如：GEFS 以及严重肌阵挛性癫痫都与编码钠离子通道alpha;亚基的基因突变有关。在自发性癫痫大鼠模型研究中，发现其海马区的Nav1.1及Nav1.3表达上调。由此可以看出钠离子通道在癫痫的发病中起到十分重要的作用。

许多实验表明，雌激素可以调节钠离子通道的表达，在性激素对大鼠肺部钠离子通道的影响研究中发现^【21】：雌激素作用48小时以后，大鼠肺上皮细胞的钠离子通道alpha;及beta;亚基及其mRNA表达下降，而联合运用雌孕激素后8小时，肺上皮细胞钠离子通道的alpha;亚基mRNA表达上升。而在雌激素对肾脏上皮细胞钠离子通道的作用研究中发现^【22】：去势大鼠在雌激素的作用8小时和24小时后，肾脏钠离子通道的alpha;亚基mRNA表达水平上升。这些实验表明雌激素可以通过其基因调控作用，进而影响离子通道蛋白的表达，引起相应的生理变化。那么在癫痫患者中，雌激素是否可以通过与其颅内受体结合，调控相应基因的表达，改变海马区（癫痫发作主要的控制区域）钠离子通道蛋白的表达，对钠离子通道的表达是上调还是下调，以及其对癫痫的发作是起抑制还是促进作用，是否与雌激素作用剂量有关，国内外目前无相关研究报道。

本次实验就是通过研究去势大鼠，给予雌激素（1ug/100g/d）预处理后，观察其经KA诱导癫痫发作的行为学及脑电图的变化，进一步研究海马区钠离子通道蛋白（Nav1.1，1.3，1.6）表达的改变和相对应的mRNA表达的变化。从而进一步探究，雌激素对癫痫发作的影响，雌激素是否可以改变海马区钠离子通道蛋白的表达。

目前针对雌激素与癫痫的关系已经展开了各种方面的实验研究，但雌激素对癫痫的作用机制尚未完全阐述清楚。本实验研究的重大意义在于探索雌激素在癫痫发作过程中一个可能的作用机制，并从分子生物学角度，阐述雌激素和基因表达产物钠离子通道蛋白之间的关系。如果证实雌激素可以对钠离子通道蛋白基因进行调控，从而影响癫痫的发作，将为未来的研究提供一个新的方向，为癫痫的治疗提供一个更加广阔的前景。

资料编号：[383612]