细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin dependent kinase）， CDK 家族属于 Ser/Thr 蛋白激酶家族，是一类可以调控细胞周期 的重要因子。不同的 CDK 通过和相应的细胞周期蛋白（cyclin） 相结合，参与细胞的周期调控、转录、代谢等各个阶段。
根据CDK在细胞中的功能不同，可以把CDK主要分为两大类，第一类参与细胞周期调控。CDK对细胞周期的调控体现在 checkpoint 即细胞周期检查点上。CDK4 和 CDK6 通过使视网膜母细胞瘤因子磷酸化来推动细胞通过 G1 期检查点。细胞在 S 期的关键是 cyclinE/CDK2 复合物，当 cyclinE 与 CDK2 结合后，使其底物蛋白磷酸化，推动细胞 G1/S 期进程，保证 DNA 合成得以进行。在 G2-M 期，cyclinA、cyclinB 与 CDK1 结合形成复合物后，被具有识 别 cyclinB-CDK1 的泛素破坏，导致 CDK1 复合体被蛋白酶体降解， 完成一个细胞周期。另一类 CDK 参与细胞转录调节。CDK7、CDK8、 CDK9 均通过调节 RNA 聚合酶Ⅱ的磷酸化来影响转录过程。CDK7 参 与组成了细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶激活激酶 (cdk-activating kinase,CAK)，CAK 是 RNAP Ⅱ的重要组成部分，能够磷酸化 RNAP Ⅱ 末端的羧基结构域。CDK8 是 beta;-catenin 上游的基因，它与原癌基因 cMYC 结合，同时 cMYC 又是 beta;-catenin 的结合位点，在缺少 CDK8 分子的条件下，beta;-catenin 不能直接同 cMYC 启动子结合，所 以说 CDK8 可以通过 WNT/beta;-catenin 通路影响肿瘤的发展过程。 3.CDK9及CDK9关于RNA转录的调控 CDK9是一个色氨酸/丝氨酸依赖酶，有两种蛋白亚型， 42KDa 的 CDK9 亚型为主要亚型，55KDa 的亚型为次要亚型。CDK9 对转录的调控非常明确，它和它的调节亚基 cyclin T 相结合形 成 P-TEFb，P-TEFb 可以使 RNAP Ⅱ的羰基末端磷酸化，并且正性 调控 mRNA 的转录延伸活性。而 P-TEFb 受到严格的调控。P-TEFb 与 LARP7、HEXIM1/2、7SK、ncRNA 结合形成一个抑制性复合体， 被激活时可以释放出来产生活性。一些可以与 P-TEFb 相互作用的 转录因子有 MYC，NF-KB 等。其中 Myc 基因会被 RNAP Ⅱ被释放到 转录延长阶段这个过程而参与调控。CDK9 参与 T 淋巴细胞的分化 和恶性转移的过程，也与细胞因子，如 TNF、IL-6 相互作用。 在许多肿瘤中，CDK9 不受调控，它会参与到抗凋亡因子的表达和 肿瘤细胞增殖的过程中。近期有研究显示，抑制 CDK9 可以从蛋白 水平显著降低 MCL-1 表达，并且影响 BCL-2 家族蛋白表达水平，诱导细胞凋亡，并且阻断细胞于 G2/M 期。CDK9 可以和许多转录 因子相互作用，调控它们的活性。因此，以上这些证据表明了， CDK9 可以作为一个实用的抗肿瘤药物靶点，并且前景广泛[2]。
随着对 CDK9 的晶体结构及其活性调节的研究的不断深入，越来越多以 CDK9 为靶点的小分子抑制剂被陆续报道[2]。根据结构类不同分为：黄酮类衍生物，氨基嘧啶类衍生物，吡唑类衍生物，吡啶类衍生物，嘌呤类衍生物，大环类衍生物以及吡唑并嘧啶类衍生物。
其中，黄酮类衍生物 夫拉平度是一类天然黄酮类化合物，它是第 1 个被发现的 CDK9 抑制剂，也是最先进入临床研究的 CDK9 抑 制剂。研究表明，化合物 1 能够对多种肿瘤细胞的 生长有很好的抑制作用，其临床前的研究表明具有很好的前景，但是在Ⅰ，Ⅱ期临床试验中出现了很多不良反应，如血小板减少、血栓、嗜中性白血 球减少、疲乏等。鉴于此，赛诺菲-安万特公司停止了对夫拉平度的进一步研究。不过与其他药物的联合应用，有助于减少它的毒副作用。在一个临床 Ⅰ期研究实验中，通过夫拉度平和抗肿瘤药物紫杉醇的联合用药，可以有效缓解实体肿瘤。另有实验表明，夫拉度平和硼替佐米的协同使用对甲磺酸 伊马替尼产生耐受的慢性淋巴细胞白血病( chronic lymphocytic leukemia，CLL) 能起作用。除此之外，拉夫平度与阿霉素、多西他赛、顺铂、阿糖胞苷等 多种抗肿瘤药物均有协同作用，可以减少拉夫平度的用量，从而减少不良反应[2]。
此外，Wogonin（汉黄芩素）是从黄芩中分离提取而得到的黄酮类化合物，具有很强的抗肿瘤活性。近期有研究现实 Wogonin 可以通过抑制 CDK9 的活性从而影响 RNAPII 的磷酸化，进而影响 转录活性。下调 MCL-1 的表达，诱导细胞凋亡。Wogonin 目前得到了 SFDA 临床Ⅰ、Ⅱ期的批件，并且已经开展了临床Ⅰ期的研究[2]。
基于此， 我的本科毕业设计将在导师和师兄师姐的指导下进行汉黄芩素衍生物的设计与合成，期望能合成筛选出药理活性较好且针对CDK9 选择性较强的小分子CDK9抑制剂。
- 安腾, 戴琴升, 郭青龙. CDK9抑制剂在抗肿瘤方面的临床研究进展[J]. 医药前沿, 2017, 7(15).
- 易锐, 易红红, 胡高云,等. 细胞周期蛋白依赖性激酶-9及其抑制剂的研究进展[J]. 中国新药杂志, 2017(12):1390-1397.
资料编号：[383626]
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