基于STAT3蛋白设计和合成抗肿瘤抑制剂文献综述

1. 研究背景：

Signal Transducer and Activator of Transcription (Stat)家族的主要成员有STAT1 (alpha;/beta;)、STAT2、STAT3 (alpha;/beta;/gamma;)、STAT4、STAT5(a/b)和STAT6等^[1-4]。其中STAT1与心血管疾病紧密相关，STAT3、STAT5在肿瘤的发生、发展过程中起重要作用，STAT2, STAT4, STAT6的作用目前尚不完全清楚。Stat3蛋白是一种致瘤因子，该蛋白在人类多种癌细胞中过度表达，如乳腺癌、前列腺癌卵巢癌、结肠癌、胰腺癌、白血病等^[5]。STAT3蛋白由750-800个氨基酸组成，通常分子量在86-91kDa范围内，p-Stat3alpha;的分子量是91 kDa，p-Stat3beta;的分子量是86 kDa。和家族其他成员一样STAT3有着一套保守的结构和功能区域，包括氨基端、卷曲螺旋区、连接区、SH2酪氨酸多肽臂和羧基端的转录激活区(Transcriptional Activation Domain, TAD)五个结构和功能区^[6]。（见图1.2.1）生长因子受体激酶和胞质激酶如：JAKS、Src家族激酶介导的STAT3 C端Tyr705磷酸化激活STAT3,磷酸化的两个单体通过PTyr705和SH2区域相互作用形成同源二聚体（见图1.2.2），后者转移入核调控特定的基因片段转录来调控细胞的生长，分化，转移，凋亡等^[7-9]。（见图1.2.3）

图1.2.1 STAT3的结构解析^[6]。

近20年的研究证明，STAT3是一个能用来治疗多种类型的癌症强有吸引力的靶点。最早开发的多肽，小分子拟肽类抑制剂和反义核苷酸证明了抑制STAT3可以用来治疗癌症，这些抑制剂虽然有较好的体外活性，但由于细胞膜通透性差和生物利用度差等缺点阻碍了进一步发展成临床用药。2005年，Song Hui等通过高通量筛选从429000个化合物中发现化合物非肽类小分子STA-21能抑制STAT3的DNA的绑定，二聚化，通过细胞实验证明该化合物对STAT3表达较高的MDA-MB-231，MDA-MB-468，MDA-MB-435s在浓度为20，30mu;M 时有明显的细胞凋亡，而MCF-7等STAT3表达较低的细胞无抑制现象^[10]。

图1.2.2 STAT3的3D结构。

图1.2.3 STAT3的信号通路^[9]。

2006年Jochen Schust 等,在Chemistry amp; Biology上发表一个新的化合物Stattic，通过STAT3依赖性和非依赖性的进行比较，并对STAT3上游因子进行排除，证明了该化合物STAT3是第一个专一非肽类小分子抑制剂^[11]。2007年James Turkson课题组用计算机辅助的高通量筛选活的的化合物S3I-201是第一个以计算机辅助获得的小分子非肽类抑制剂，也是第一个被证实在体内代谢有效的小分子非肽类专一性抑制剂^[12]。随后，在2012年PNAS上发表了由 S3I-201结构改造而来的化合BP-1-102被发表，该化合物口服具有很好的抗癌效果且有靶向选择性^[13]。2010年Lin Jiayuh等发表了化合物LLL12，该类化合物引入了磺胺作用于PTyr705有较好的活性^[14]。2013年，采用基于片段的药物设计方法（Fragment-Based Drug Design，FBDD）也被越来越多的应用于寻找STAT3的抑制剂，如采用位点导向的基于片段的药物设计方法（In silico site-directed FBDD）

图1.2.4代表性的非肽类小分子抑制剂

发现了新型STAT3小分子抑制剂含磺胺片段的LY5^[15]。2010年丁克课题组报道了氯硝柳胺能杀死STAT3过度表达的癌细胞抑制STAT3信号传导通道^[16]。随后，ShenQiang发表了基于氯硝柳胺改造的一系列化合物如：HJC0123、HJC0152、HJC0146并证明了体内有效性^[17-19]。虽然如此多的抑制剂被发现，至今还没有一个STAT3专一性的抑制剂用于临床。所以迫切需要研究结构新颖、口服利用度好的STAT3专一性的抑制剂作为候选药物。

1. 研究目的：

以计算机辅助设计结构新颖的化合物作为STAT3专一性制剂，并对活性较好的化合物做深入研究并开发成抗癌药物。