多功能铜离子羧酸盐三元配位纳米聚合物的构建及其肿瘤的光热-化学联合治疗。文献综述

 2022-12-19 19:45:34

光热疗法(PTT)是一种有前景的对抗肿瘤的治疗手段,其特点是侵入性小、过程简单、疗程短以及康复快。光热治疗的效果很大程度上取决于将光能转换为热能的并利用热能杀掉癌细胞的光热试剂。研究表明在光热疗法里,650至980nm的近红外光辐射的效果最好因为它能更深入地穿透组织。另外,由于内源性生物分子对此波长范围内的光吸收性小,其对组织造成的破坏也更小。

由于其独特的理化性质,金属光热纳米材料,比如金、银以及铜纳米材料在生物医学领域具有广阔的应用前景。这其中,含铜的纳米结构,包括硫化铜纳米晶体、极小聚乙二醇化的硫化铜(Cu2-xS)纳米颗粒以及Cu2(OH)PO4量子点,由于其高光热转换效率以及高稳定性,成为新一代的光热试剂。然而这些金属纳米材料的一大缺点是在体内过于稳定无法清除。因此现在需要一种在近红外光辐射下具有高光热转化效率的生物相容性好且可降解的金属纳米材料用来治疗癌症。

研究表明光热转换的能力来源于电子在不同原子轨道间的跃迁,而铜离子的轨道能极差恰好与近红外光的能量相符。[Cu(H2O)6]2 等六配位的铜离子具有八面体构型,其d9电子排布中有三个电子位于两个较高的eg简并轨道,而其余位于三个较低的t2g简并轨道。当羧酸盐与铜离子配位时,d-d跃迁产生的光谱会产生持续的蓝移。因此,我们可以设计一种铜离子羧酸配位的,能够吸收近红外光的光热系统。

尽管与传统放化疗法相比光热疗法具有多种优点,但光热疗法本身仍面临肿瘤复发的可能。将光热疗法与化学疗法结合而成的光热-化学疗法已被证明可将对癌细胞的治疗效果最大化。用纳米粒子介导的光热-化学疗法是新兴的研究方向,也是生物医药中多功能纳米粒子领域的一重要分支。

为了达到上述目的,我们希望设计一种包含多巴胺修饰的透明质酸、铜离子和柠檬酸的三元配位纳米复合体。多巴胺修饰的透明质酸用来作为载体,并且它与铜离子配位能对其起到稳定作用。透明质酸是一种生物可降解的聚合物,它具有很好的生物相容性,无毒且无免疫原性。透明质酸提供了多种肿瘤细胞表面高表达的CD44受体的结合靶点。在肿瘤微环境中高表达的透明质酸酶可以促进透明质酸的降解,进而释放出铜离子-柠檬酸复合物,达到化疗效果。透明质酸上的羧基数量足以与铜离子配位形成铜离子-透明质酸聚合复合物。经多巴胺修饰后其儿茶酚基团可以进一步增强透明质酸和铜离子的配位作用。柠檬酸因其与金属之间较强的鳌合作用可用来和铜离子配位,通过原子轨道的分裂增强其能量级差,进而使其和近红外光辐射的能量相接近。铜离子-羧酸盐的配位结合已被证明具有很好的光热转换效果。

基于金属的光热疗法已经被广泛应用于生物医药领域,包括金纳米粒、银纳米粒和硫化铜纳米粒。由于金属配位纳米颗粒具有较高的光热转换率以及较好的生物相容性、生物降解能力以及生物活性,它已经成为新一代的用于肿瘤疗法的光热试剂。在此研究中,我们设计了一种新的铜离子羧酸盐三元配位的结构,包括用多巴胺修饰的透明质酸、铜离子以及柠檬酸。当铜离子与羧基配位时,铜离子d轨道的分裂能级差以及电子跃迁能力会增加,进而增强近红外区段的肿瘤消除率提高光热疗法的效率。此外,肿瘤微环境中高表达的透明质酸酶会将透明质酸降解,进而释放出铜离子-柠檬酸复合物达到化疗效果。

具体实验过程从基本表征、细胞实验和动物实验方面来验证。

基本表征包括:多巴胺修饰的透明质酸的合成及性质、铜离子和羧酸基团的配位作用、多巴胺-透明质酸-铜离子-柠檬酸纳米复合体的制备及性质和多巴胺-透明质酸-铜离子-柠檬酸纳米复合体的光热效果。其中,

细胞实验包括:多巴胺-透明质酸-铜离子-柠檬酸纳米复合体的细胞内成像、通过MTT和Calcein-AM/PI染色法对光热-化学疗效的评估和细胞凋亡的检测。

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