靶向VEGFR-2和HDAC的多靶点抗肿瘤化合物的设计、合成及生物活性评价文献综述

开题报告内容：

1．课题来源和依据

血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）是人体内的一类糖蛋白，在肿瘤组织中通常会过度表达，并在促进肿瘤血管生长过程中发挥重要作用。人类的VEGF家族包括VEGF-A，-B，-C，-D，-E和胎盘生长因子PIGF。VEGF能选择性地作用于VEGF受体(VEGFR)。VEGFR是一类酪氨酸激酶跨膜蛋白，主要存在于血管内皮细胞，VEGFR家族包括VEGFR-1（Flt-1），VEGFR-2（KDR或Flk-1）和VEGFR-3（Flt-4）。VEGF通过与VEGFR的结合，使VEGFR构象发生改变，并导致受体二聚化，其胞内段的酪氨酸位点发生自磷酸化，激活下游的信号传导通路。研究发现，VEGFR-1和VEGFR-2主要与血管生成相关，而VEGFR-3则与淋巴管生成有关，肿瘤血管生成的大部分效应由VEGFR-2介导，在胚胎发育的血管生成中，VEGFR-1是一种关键受体，但它在病理性血管生成中似乎不起关键作用。

VEGFR-2作为一种酪氨酸激酶受体,由一个胞外结构域,一个跨膜结构域和一个胞质内酪氨酸激酶结构域组成。VEGFR-2与VEGF结合后，形成二聚体及酪氨酸发生自身磷酸化，激活下游多个级联反应，从而引发内皮细胞的一系列变化：如激活PI3K/Akt信号通路，维持内皮细胞的完整性，改变血管通透性；激活p38MAPK通路，诱导内皮细胞的迁移；激活Raf/MEK/Erk通路,促进内皮细胞增殖。这些级联反应都会促进血管生成。肿瘤特有的微环境刺激VEGF和VEGFR-2在肿瘤细胞和肿瘤周围内皮细胞特异性表达，使之较正常组织中VEGF和VEGFR-2的表达明显增加。因此可以通过阻断或干扰VEGF/VEGFR-2信号转导通路来抑制肿瘤生长。

尽管酪氨酸激酶抑制剂在肿瘤治疗中已获得巨大进展，但肿瘤对单靶点或多靶点酪氨酸激酶抑制剂的耐药性已日益突现。肿瘤对VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂的耐药性可分为内源性和获得性两种。目前已知的内源性耐药主要是有些源于如肺、脑和结肠等血管丰富组织肿瘤的生长不依赖于新生血管，而是通过已有血管获得氧气和营养物质，如星形细胞瘤，此类肿瘤并不伴随发生血管生成。获得性耐药性主要包括两种情况：（1)血管生成援救反应：绝大部分肿瘤表达多种不同的促血管生长因子，仅抑制其中一个或一部分也许不能有效地抑制肿瘤血管生长。（2)基因突变：人们曾经认为内皮细胞基因组稳定，不易突变为耐药型。然而有证据显示肿瘤组织的内皮细胞同样存在基因表达异常的现象，这至少说明内皮细胞也存在突变的可能性。

组蛋白去乙酰化酶（histonedeacetylases，HDAC）是细胞中控制信号传导的核心蛋白质家族之一。到目前为止，在人体内，共发现l8种HDAC，根据与酵母菌HDAC序列的相似性，可以将这些HDAC分为四类。HDAC的主要功能是通过对组蛋白的去乙酰化，促进染色体结构紧缩，从而抑制多种蛋白质的转译表达。此外，HDAC家族是细胞中调节蛋白质稳态平衡的核心蛋白质，可以通过调节其他蛋白（如转录因子，凋亡蛋白，热休克蛋白，蛋白质激酶等）的活性，从而影响细胞得生长、分化、代谢以及凋亡。肿瘤细胞则通过对HDAC的异常表达，改变稳态平衡，造成无限制的增殖和对细胞凋亡的抑制，因此HDAC已成为抗肿瘤药物设计中的热门靶标。HDAC抑制剂可以通过抑制细胞内HDAC的活性，阻滞肿瘤细胞的生长、诱导肿瘤细胞的分化和凋亡，从而达到治疗肿瘤的目的。

2006年，第一个HDAC抑制剂伏立诺他（Vorinostat,SAHA）被FDA批准上市，用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。1999年，Finnin等取得了组蛋白去乙酰化酶类似物（HDLP）与SAHA的晶体结构[19]，并以此结构构建HDAC抑制剂的药效团模型（图1）。

图1HDAC抑制剂的药效团模