河豚毒素与延胡索乙素外用复方贴剂的基质研究文献综述

目的意义：

疼痛是一种实际或者潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉和情绪体验，自古至今人类与疼痛斗争的漫长时光先是出现一种强大的对各种镇痛均有效果的镇痛药物，后又发掘一种同时具有解热镇痛与抗炎抗风湿的药物，前者分为麻醉型和非麻醉型，以阿片类药物为代表（如吗啡、哌替啶）；后者我们通常将其称为非甾体类镇痛药，以阿司匹林、对乙酰氨基酚等为代表药物。但在大量的实验与临床数据中，我们发现这两种药物在使用中伴随着诸多不良反应。（阿片类药物在使用时伴随如恶心、呕吐、便秘、胆绞痛、尿潴留、神经系统毒性等，和不愉快的精神症状，如烦躁不安、幻觉、精神错乱等。而且它们有很强的成瘾性。而非甾体抗炎药可能会引起胃肠道、神经系统、肝脏、心血管系统、泌尿系统的不良反应，另外，妊娠期的孕妇在服用非甾体抗炎药物时，NSAIDS被认为是诱发妊娠期急性脂肪肝的潜在因素。）

针对以上两大类镇痛药的不足之处，人们对新型镇痛药的研究愈加重视。近年来，河豚毒素（TTX）作为一种新的镇痛活性物质在微克级的浓度时的镇痛作用，引起部分学者的关注，而延胡索乙素的镇痛不成瘾的优点也让人们将目光投向它的镇痛效果研究。

本课题的研究是为了进一步研究河豚毒素与延胡索乙素镇痛的优点，同时延伸贴剂自身的优点（直接作用于靶部位、避免肝肠首过效应、避免胃肠道副作用、长时间维持稳定的血药浓度、减少给药次数、发现副作用可以及时中断给药），实现给药的方便、简单、安全。

实验内容：

通过查阅文献了解到河豚毒素是一类毒性极强的非蛋白类毒素，但是同过人为加工后，在微克级的浓度时，TTX具有镇痛、降压、抗心律失常、局麻、戒毒及抑制肿瘤的功效。

延胡索乙素为天然活性产物，有许多药理作用，如镇痛麻醉，降血压，抗心律失常，抗溃疡病，抗肿瘤作用，对成瘾药物的戒断作用等。且延胡索乙素作为镇痛药，目前未发现成瘾作用。因此，根据合用原理，将TX与延胡索乙素合用制成复方制剂用于镇痛、戒毒等用途。

目前已有的TTX制剂多为注射剂，静脉给药安全性较小，且顺应性不佳，暂时未有对TTX经皮的研究。延胡索乙素贴剂作为经皮给药制剂透皮率较高，适合制作贴剂，且制成贴剂后，其对中枢的直接作用会使镇痛效果更佳，同时减少外周给药的副作用。

通过文献搜索了解到贴剂的四个类型，骨架扩散型、微储库型、黏胶分布型、膜控释型。骨架扩散型：将药物分散在可以控制扩散的基质中，制成一定面积厚度的药物储库，在加压敏层，背衬层及防黏层复合而成。微储库型：是将药物先分散于亲水性聚合物中，然后再与疏水物一同形成弹性体，而后加上一层控释膜。黏胶分布型：压敏胶和药物混合，在通过一层空白压敏胶与背衬层相连，以上作为药库。药库之下粘附药胶，最后加上缓释放层。膜控释型：五层，最外层背称层，第二层药物储库，第三层控释膜，第四层粘附胶，第五层防黏层（用时揭去即可）。前两种类型更易在实验室操作。

本实验第一阶段将通过以往实验数据大致确定基质的配比，通过性状比较，再对基质的配比进行修改，第二阶段在基质中加入适量的药物（此阶段因未有TTX的透皮实验数据，将用注射的药量作为实验药量，延胡索乙素用以往实验或者临床药量最为实验药量）。前两阶段实验结束后，我们将暂时拟用的药膏进行药剂透皮模型实验，了解药物的透皮率，计算药物的血药浓度后调整药物的实验药量返回第二阶段调整药量，如此反复操作直到调节到合适的药量，制成贴剂。