2-唑环取代噻吩类PLK1抑制剂的设计、合成与生物活性研究文献综述

1. PLK1与肿瘤 PLK1在多种肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌、子宫内膜癌、食道癌、胃癌、前列腺癌等癌组织中均存在过度表达的现象，是肿瘤不良预后的标志之一，但PLK1在正常细胞中(除胎盘、脾脏、卵巢、睾丸等生长增殖较快的细胞外)表达水平很低。

1-8PLK1不仅对肿瘤细胞周期的各个环节都有重要的调节作用，与端粒的延长、肿瘤的侵袭转移和多药耐药性也有一定的关系，这表明PLK1与肿瘤的发生发展密切相关。

研究以PLK1为靶标的小分子抑制剂为抗肿瘤药物的研发开辟了新的方向，具有良好的开发前景。

9目前，国外许多公司均开展了针对PLK1抑制剂的研究，其中包括以ATP口袋和PDB磷酸肽结合区为小分子化合物结合域的策略，均有较多的抑制剂问世。

2. PLK1激酶域ATP抑制剂构效关系本课题组研究了大量文献报道的PLK1激酶域ATP抑制剂，对其进行了作用模式分析、构效关系总结，并根据已发表的PLK1抑制剂与PLK1晶体结合模式，自主构建了PLK1抑制剂的药效团模型，以此为寻找新颖的PLK1抑制剂先导化合物奠定基础。

PLK1激酶域ATP口袋，根据ATP结合时分布特征，可分为腺苷区，核糖区，磷酸链区；根据ATP口袋氨基酸表面性质，又可分为铰链区，疏水区，极性区，溶剂可及区。

本课题组在开展PLK1抑制剂研究时，尚无基于化合物结构的药效团模型的报道，因此根据已发表的PLK1抑制剂与PLK1晶体结合模式10-11，自主构建PLK1抑制剂的药效团模型，这可以帮助我们进一步理解和阐释PLK1抑制剂共有的结构要求。

根据这些研究成果，总结出PLK1抑制剂的一些关键作用。

抑制剂须由一芳香结构充当分子骨架，与Phe183残基形成pi;-pi;相互作用，确定分子的基本结合位置；分子中须有能和铰链区形成氢键的结构，该氢键可以使分子的结合构象固定，这对于结合能有一定贡献；亲水性片段和溶液区相互作用，增强分子的水溶性，并形成空间排斥力，从而稳定了分子与酶的结合；连接分子骨架和亲水性片段的须是一芳香疏水性结构；其他利用口袋内疏水空腔分布而引入适当的取代基以增强抑制剂活性，则需要视分子的不同结构特点及分子与PLK1的作用模式加以特别对待。

3. 先导化合物的获得及优化根据以上对PLK1抑制剂的药效团模型和构效关系的认识，结合分子对接与考虑其成药性，对课题组小分子库进行多层次的高通量虚拟筛选，对命中化合物进行生物活性测试，发现若干个具有一定活性的化合物。