氮杂桥环呫吨酮的合成及生物活性研究文献综述

1.文献综述

癌症（Cancer），也称恶性肿瘤（Malignanttumors），是严重危害人类健康的重大疾病之一。近年来，全球癌症患者及死亡人数呈持续上升趋势，据世界卫生组织（WHO）下属国际癌症研究机构（IARC）统计，全球恶性肿瘤新增发病例数从2002年的1090万上升至2008年的1270万，死亡病例数从670万上升至760万[1]。在我国，癌症的防治同样面临着严峻的形势，目前癌症已成为我国仅次于心血管疾病的第二大致死病因，平均每年有150余万人死于癌症。当前，癌症的治疗方法主要包括手术治疗、放射治疗、免疫治疗以及化学药物治疗。

目前，临床应用的抗肿瘤药物按作用机制的不同可分为多种类型，主要包括：直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物，如烷化剂、金属铂配合物、博来霉素类、拓扑异构酶抑制剂；干扰DNA和核酸合成的药物即抗代谢抗肿瘤药物，如嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物；抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物，主要指作用于细胞有丝分裂中的微管，干扰微管蛋白解聚和聚合平衡的药物；激素类抗肿瘤药即治疗激素依赖性肿瘤的药物，如芳构酶抑制剂、5alpha;-还原酶抑制剂；抗肿瘤多药耐药的药物，即药物本身不产生肿瘤多药耐药或能与其他抗肿瘤药物联用而逆转耐药作用，如Pgp蛋白抑制等；阻断肿瘤信号转导的分子靶向药物，如表皮生长因子（EGFR）抑制剂、血管内皮生长因子（VEGFR）抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂、mTOR抑制剂、Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂、p53-mdm2结合抑制剂、Bcl-2抑制剂、磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）抑制剂、细胞周期依赖性蛋白激酶（CDKs）抑制剂、热休克蛋白90（Hsp90）抑制剂等。

时至今日，虽然抗肿瘤药物的发展到已取得了长足的进步，特别是新型分子靶向性药物的出现及联合化疗的应用，在增强药物疗效的同时显著提高了患者的药物耐受性，从而改善了癌症病人的生活质量，延长了生存时间，但是对危害生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤仍然缺乏高效的治疗药物。临床上常用的抗肿瘤药物普遍存在疗效较差、毒副作用大、容易产生多药耐药性等缺点，因此克服耐药性、降低毒副作用、发现更有效且价格低廉的新型抗肿瘤药物，仍是药学工作者亟须解决的问题。

藤黄属植物（Garcinia）全世界约有450种，主要分布于亚洲南部热带地区、非洲南部及波利尼西亚西部，多生长在温暖多湿的热带密林中，为高达十余米的长绿乔木。我国藤黄属植物共21种，主要分布于云南南部、广西南部、广东、海南、台湾、西藏东南部等地。大部分藤黄属植物中都含有异戊烯呫吨酮结构的天然产物，而天然桥环呫吨酮主要存在于以下五种藤黄属植物：G.morella、G.hanburyi、G.bracteata、G.gaudichaudii以及G.scortechinii，这些植物广泛分布于东南亚一带，如印度以及中国部分地区。藤黄属桥环天然产物因其独特的抗肿瘤机制和新颖的化学结构，近年来广受关注，其中研究最为深入的是藤黄酸（1，Gambogicacid，GA）（图1）。藤黄酸分子虽然早在上世纪六十年代就从藤黄中分离得到并确证了结构[2-4]，但在很长一段时期内，人们认为藤黄酸是C-2立体异构体的混合物，直到在2001年首次获得了C-2为R构型的藤黄酸（Gambogicaicd）吡啶盐的晶体，并通过X射线单晶衍射确定了其绝对构型[5]。2011年RenY.等又通过圆二色散法进一步确证了藤黄酸C-2为R构型[6]。

图1.藤黄酸的化学结构

通过之前对藤黄酸的构效关系研究发现，藤黄酸的整个A环基团及羰基并非其关键官能团，当这两个基团被移除时几乎不会影响到其抗肿瘤活性，然而BCD环及桥环为其关键官能团，对其活性有较大的影响。最近，有几个报道的藤黄酸衍生物（2-5）也具有与藤黄素类似的抗肿瘤活性，如下如所示：

参考文献：