新型4-芳基-2-胺甲基咪唑类DPP-4抑制剂的合成文献综述

开题报告内容

新型4-芳基-2-胺甲基咪唑类DPP-4抑制剂的合成

[研究的主要目的和意义]

糖尿病是一种因胰岛素绝对或相对不足或靶细胞对胰岛素敏感性减低引起的以糖代谢紊乱为主的慢性综合性疾病[1]，与遗传基因有着非常密切的关联。糖尿病的主要临床表现为多饮、多尿、多食和体重下降（三多一少），以及血糖高、尿液中含有葡萄糖（正常的尿液中不应含有葡萄糖）等。其严重影响患者的健康和生活质量。世界卫生组织将糖尿病分为四种类型：1型糖尿病、2型糖尿病、其他类型糖尿病和妊娠期糖尿病，虽然每种类型的糖尿病的症状都是相似甚至相同的，但是导致疾病的原因和它们在不同人群中的分布却不同。其中Ⅱ型糖尿病即非胰岛素依赖型糖尿病占糖尿病总数95%左右。糖尿病可以引起许多严重的并发症，包括失明、肾功能衰竭、神经病变、心血管疾病和四肢缺血性坏死等[2]。

超过80%的糖尿病死亡发生在低收入和中等收入国家。据统计，全世界每10秒钟就有1人死于糖尿病相关性的疾病，在全球主要死亡疾病中排第4位，超过80%的糖尿病死亡发生在低收入和中等收入国家。糖尿病是非传染性疾病的重要组成部分，根据国际糖尿病联盟2011年统计，全球糖尿病患病人数为3.66亿，预计2030年将达到5.52亿，相当于每十秒钟增加一名糖尿病患者，或者每年增加一千万名患者。自2010年，我国成人糖尿病的患病率为9.7%，患者总数已超过9000万，成为世界第一糖尿病大国；同时，糖尿病前期的糖耐量受损人群达到了14800万人，患病率为15.5%。目前糖尿病成为了危害人类健康的一大顽疾，对糖尿病的治疗刻不容缓。

目前常用的口服降糖类药物主要有：(1)双胍类药物：主要药理作用是通过减少肝葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖；(2)磺脲类药物：属于促胰岛素分泌剂，主要药理作用是通过刺激胰岛beta;细胞分泌胰岛素，增加体内的胰岛素水平而降低血糖；(3)噻唑烷二酮类药物（TZDs）：主要通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性而降低血糖；(4)格列奈类药物：为非磺脲类的胰岛素促泌剂，主要通过刺激胰岛素的早期分泌而降低餐后血糖；(5)alpha;-糖苷酶抑制剂：通过抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖；(6)二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂：通过抑制DPP-4而减少GLP-1在体内的失活，增加GLP-1在体内的水平。

其中二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂是自2006年以来上市的新型降血糖药物。该类药物通过抑制DPP-4而减少GLP-1在体内的失活，增加GLP-1在体内的水平。GLP-1是人体小肠可分泌一类促进胰岛素释放的多肽物质，即肠促胰岛素。肠促胰岛素主要包括胰高血糖素样肽1(GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(GIP)，参与葡萄糖内环境稳态的生理学调控[2]。进食后当葡萄糖水平升高时，肠促胰素可通过环磷腺苷的细胞信号途径增加胰岛beta;细胞合成并释放胰岛素，达到促泌剂的效果[3]。GLP-1还能够抑制胰高血糖素的释放，从而降低餐后肝脏的葡萄糖产出。但是，由于组织中普遍存在着DPP-4(二肽酰肽酶4)，使得GLP-1和GIP会被迅速的降解，丧失生物学活性，进而无法促进胰岛素的分泌。在DPP-4的作用下，处于循环中的GLP-1的半衰期只有1-2分钟，而GIP的半衰期也只有大约7-8分钟[7，8]。要想利用肠促胰岛素这一靶点来治疗2型糖尿病，除了开发能防止DPP-4降解的肠促胰岛素类似物以外，还可以通过研制DPP-4的抑制剂来消除DPP-4对肠促胰岛素的降解，从而间接调节胰岛素的分泌，最终达到治疗2型糖尿病的目的[4]。

本研究拟对现有的DPP-4抑制剂进行结构改造，以发现结构更新、作用更强的DPP-4抑制剂。

[拟研究或解决的问题]