高三尖杉酯碱长循环脂质体的制备工艺研究文献综述

论文题目：高三尖杉酯碱长循环脂质体的制备工艺研究

1.选题意义和目的

高三尖杉酯碱(homoharringtonine,HHT)系从我国三尖属植物粗榧的树皮中提取的生物碱,是目前常用的抗癌类药物,由于该药经济、实惠、安全有效,具有广泛的应用前景。但由于该药在水中溶解度极小,水溶性差,溶解速度慢等,一直以来用药受到很大的限制。长循环脂质体(longcir2culatingliposomes,LCL),是指可逃避单核巨噬细胞系统的识别及捕获,长时间停留在循环系统中的脂质体,能提高药物的疗效和减少不良反应,而且能选择性地趋向肿瘤组织并保持较高的药物浓度,从而使这种类型的脂质体在治疗癌症方面充满了希望。为此,本研究采用PEG-DSPE2000为修饰膜材,制备空白长循环脂质体,对影响最终产物包封率和粒径的工艺条件进行研究并对制备处方及工艺进行优化。

2.文献综述

现阶段的长循环脂质体有两类：含神经节苷脂的仿红细胞脂质体和聚乙二醇衍生物修饰的PEGs脂质体。含神经节苷脂增强膜刚性，降低血液成分破坏，减少MPS的摄取，脂质体在血液中的滞留量与被MPS摄取量的比值高于传统脂质体几十倍，但含神经节苷脂难以大量获得，具有一定的免疫毒性。1990年Blume等研制出PEGs脂质体，该脂质体表面含聚乙二醇(二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺衍生物（PEG-DSPE）。PEG-DSPE是两亲线型聚合物，它们在脂质体表面交错覆盖成致密的构象云，形成较厚的立体位阻层，阻碍了MPS的用（因此又称为立体稳定脂质体）。而且PEG-DSPE有很长的极性基团，增强脂质体的溶剂化作用，有效阻止其表面的调理作用，降低MPS对脂质体的亲和力。

3.长循环脂质体的作用机制长循环脂质体由于含有亲水基团而能阻止血液中许多不同组分特别是调理素与其结合，从而降低与单核吞噬细胞系统MPS的亲和力，可在循环系统中稳定存在并使半衰期延长，增加肿瘤组织对它的摄取。还由于癌增长部位及感染、炎症部位病变引起毛细血管的通透性增加，含有药物的长循环脂质体能增加药物在这些部位的聚集量；又由于脂质体药物的缓释直接作用于病变部位，增强了治疗效果。此种增加药物的治疗指数的机制称为被动靶向。长循环脂质体的被动靶向作用已在许多动物模型上进行了研究。如小鼠结肠癌、乳腺癌、淋巴癌以及人类癌症模型等，并验证了其体内靶向作用。如有人用实验表明，阿霉素的长循环脂质体比游离阿霉素静注后在肿瘤组织中的药物浓度增加了4-16倍。又如，由人体免疫缺乏病毒，其癌变部位的血管通透性显著增加，长循环脂质体可将高于正常皮肤5-11倍的阿霉素输送到KS部位，其总体有效率高于80%，而且可降低阿霉素的心毒性等毒副作用。PEG化脂质体延长血循环时间的机制目前还不完全清楚，初步认为有以下两种因素:1,立体位阻假说：PEG-PE是一线性聚合物，其在脂质体表面呈部分延展的构象。有人指出，PEG-5000234厚度的立体位阻层，也有人估计PEG-1900,能产生6nm厚度的立体位阻层。这一立体位阻层犹如一把刷子，将靠近的大分子或脂蛋白复合物推离脂质体，从而减弱血中各种成分的作用，特别是血浆蛋白的调理作用以及随后的RES摄取作用，同时脂蛋白的交换、磷脂酶的水解等均受到有效抑制。'提高膜表面亲水性：PEG-PE有很长的极性基团，能提高脂质体表面的亲水性，从而提高了MPS对其吸收破坏作用的能力，有效组织了脂质体表面与血白蛋白的调理作用，并降低了脂质体的MPS的亲和作用。一般认为，立体位阻和提高膜表面的亲水性两个因素同时存在，共同作用，使PEG化脂质体成为一种长效脂质体。

3.选题研究内容

三尖杉酯碱长循环脂质体的制备方法筛选

三尖杉酯碱长循环脂质体的理化性质研究