NE系列化合物体外抗血小板聚集试验文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、 研究背景：

脑血管疾病是导致我国中老年人死亡的第一号疾病，近年来，全球脑血管病的发病率呈逐年上升的趋势，且发病年龄也趋于年轻化。在脑血管疾病中以缺血性疾病的发病率占据首位。脑缺血是危害人类生命与健康的常见病和多发病，具有发病率、致残率、死亡率和复发率高的特点。对于脑缺血的研究已成为当今世界医学研究的重要课题。造成脑缺血的原因很多, 如心脏骤停、机械性脑损伤、脑血管受压迫等。若脑缺血不完全阻断半小时后, 又恢复正常, 则会引起缺血/ 再灌注损伤。目前认为，缺血性脑血管病的发病机制是由于脑动脉管腔狭窄或堵塞，局部脑血流量减少或突然中断，造成该动脉供应区的脑组织供血、供氧、供能减少，继而引起继发性的血管内皮损伤和自主神经功能障碍的一种病理状态。此状态持续一定时间后，可出现该区内的脑组织坏死或细胞死亡，即脑梗死。随着对脑缺血发病机制的深入研究，其治疗药物也日新月异。抗脑缺血药主要分为：抗血小板聚集药、抗凝血药、溶栓药、脑保护剂、神经保护药、血管扩张剂和炎症反应抑制药等。

本课题所研究的新型化合物为正丁基苯酞-依达拉奉系列19个衍生物，该系列化合物是由正丁基苯酞与依达拉奉两个单体化合物所合成而来的。正丁基苯酞为多靶点抗脑缺血药物，能抗血栓形成和血小板的聚集，改善局部脑血流量和脑微循环及脑缺血能量代谢耗竭，抑制自由基和提高抗氧化酶活性，缩小脑梗死面积，改善神经功能缺失。依达拉奉是一种针对急性期脑梗死的新型自由基清除剂，依达拉奉具有较强抑制自由基毒性损伤作用，能够减轻自由基引起的级联损伤。依达拉奉通过转移一个电子给自由基，产生依达拉奉基团，从而打断了脂质过氧化反应链，产生脑保护作用。近年来动物和细胞实验及临床研究表明依达拉奉联合丁苯酞用药在治疗脑缺血方面有明显作用，因此该系列化合物具有良好的开发研究前景。

研究表明，急性脑缺血后，表达CD62、CD63和血小板反应蛋白的血小板数目明显增加，在脑缺血的恢复期，仍可观察到血小板的活化现象。血小板聚集可加重微循环障碍和缺血性脑组织损伤，故抗血小板药物在脑缺血的防治中有重要意义。本实验中采用的血小板聚集检测方法为比浊法。比浊法检测血小板聚集是由Born 于1962 年首先应用。一般认为血小板的聚集始于各种诱导剂与血小板膜受体之间的相互作用。这种相互作用通过膜的传递而激活血小板,使其膜表面另一个受体糖蛋白Ⅱb/ Ⅲa 活化,再与血浆中的纤维蛋白原结合,中介血小板聚集。将富血小板血浆( PRP) 置于比色管中,加入诱聚剂后,用一涂硅的小磁粒进行搅拌,血小板逐渐聚集,血浆浊度降低,透光度增加。记录此变化,形成血小板聚集的动态曲线。以PRP 的聚集率和透光度为0 % ,乏血小板血浆(PPP) 所测得的聚集率和透光度为100 % ,用血小板聚集仪进行自动测定、记录、描绘血小板聚集曲线。不同诱聚剂可产生不同类型的血小板聚集曲线。比浊法检测血小板聚集是近几十年来在临床和研究中最常用的方法,利用血小板聚集仪能够比较方便、快速的获得血小板聚集情况而评价血小板的聚集功能。其不足是对血小板聚集物的形成不敏感,只能检测大血小板聚集团；高脂血症的 PRP 会影响透光度,减少 PRP 与 PPP 的差异；需要较多的血液量。

近年来，其他各类药物治疗脑缺血方面的研究取得一些进展。

1．一氧化氮合酶(NOS)抑制剂

在缺血过程中,内皮细胞产生的NO (eNO)可舒张血管、抑制血小板，保护脑组织，但脑实质神经元释放的NO (nNO)则产生不良反应,介导谷氨酸兴奋毒性。因此,特异阻止nNO合成而不影响eNO 的药物(如72N I)有治疗价值。另外,文献报道诱导型NOS( iNOS)可以通过诱导NO的合成来激活环氧化酶2 (COX2),因此iNOS抑制剂可以通过阻断COX2介导的前列腺素E2合成对抗脑缺血损伤。

3 抗凋亡药物

脑缺血后线粒体钙超载诱发线粒体破坏,钙激活中性蛋白酶释放,激活组织蛋白酶,从而导致凋亡因子caspase (特别是caspase23)激活,活化某些蛋白水解酶,诱导caspase介导的蛋白质变性、DNA 降解, 染色质凝聚的细胞凋亡过程。动物实验已反复证实caspase抑制剂不仅缩小梗死区体积和改善神经功能评分,而且还可以延长治疗时间窗。