CDDO-内酯衍生物的设计与合成文献综述

CDDO-内酯衍生物的设计与合成

研究背景

肝癌是人类最致命的恶性肿瘤之一,全世界每年有50万患者死亡。据报道,每年约有45%新发病的肝癌病例在我国大陆,肝癌已成为我国第2位恶性肿瘤致死原因,其形势十分严峻[1,2]。

长期以来，由于没有很有效的治疗药物，手术切除成为治疗肝癌（肝移植除外）的唯一有效方法[3]。但是，由于肝癌发病隐匿，一旦发现常常已经失去手术时机，因此肝癌的手术切除率还不到15％，即使根治切除，复发率仍高达40％～60％。对于那些不能进行手术的肝癌病人，药物治疗占有极其重要地位。随着科学的不断发展,人们一直在研究、开发新的抗肝癌药物,并已取得了相当的进步。然而，肝癌药物的治疗效果总体来说并不令人满意，一般中晚期肝癌患者的自然生存时间仅为３-６个月。抗肝癌药物之所以如此,除治疗药物本身的药理作用尚不够理想外，主要是药物在肝脏特别是肝肿瘤细胞中分布较少，毒副反应较大，即药物的靶向作用差。

抗肿瘤药的靶向作用是指药物针对某种癌细胞，或者是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子进行治疗[4]。它分为三种不同层次，第一种是针对某个器官，例如某种药物只对某个器官的肿瘤有效，这叫器官靶向；第二种为细胞靶向，只针对某种类别的肿瘤细胞，药物进入体内后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而引起细胞凋亡；第三种是分子靶向，是指在肿瘤分子细胞生物学的基础上,利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性结构分子作为靶点（或者是一个核苷酸的片段，或者是一个基因产物）,使用某些能与这些靶分子特异性结合的抗体、配体、酶抑制剂等,达到直接治疗或导向治疗的目的。因此,如何从上述三种不同层次上继续寻找高效、低毒的抗肝癌药物仍是一项极为紧迫而重要的全球性课题，任重而道远。

文献综述

天然存在的五环三萜类化合物如齐墩果酸，是一类具有抗炎、抗肿瘤、抗病毒等多重生物活性的化合物。但是天然产物往往存在着水溶性差，生物活性低等缺点，需要对其结构进行一定的改造。TadashiHonda等人合成了超过300种的OA和UA的衍生物进行了初筛，并且通过测定它们阻断可诱导的NO合酶（iNOS）全合成的能力来评价它们的抗炎活性。两个有效的CDDO类化合物，2-氰基-3,12-二氧齐墩果烷-1，9（11）-二烯-28-酸（CDDO）以及它的甲酯（CDDO-Me）当前正处于对白血病及实体肿瘤治疗的I期临床实验中。对CDDO进一步衍生化，得到咪唑啉酮（CDDO-Im），酰胺类（如甲酰胺，CDDO-MA；乙酰胺，CDDO-EA），以及双氰类Di-CDDO，使得生物活性有很大提高。

细胞筛选发现CDDO类化合物是十分有效的多功能分子。随着使用剂量的不同，低浓度下抑制炎症，激活细胞保护作用途径；高浓度下诱导细胞分化，抑制细胞增殖以及诱导凋亡，进一步的体内测试也显示其有很好的化学预防和化学治疗的活性。