辅料对药物凝胶化的影响文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、研究背景

F17药物可以降低与肿瘤血管新生相关的各种受体酪氨酸激酶(RTK)活性，主要是阻碍血管内皮细胞生长因(VEGF)子的受体VEGFR1-3及成纤维细胞生长因子(FGF)的受体FGFR1-4,阻碍肿瘤的增殖、转移等重要的血管增生,并发挥抗肿瘤效果。在其制剂研发过程中，存在凝胶化现象，在量瓶中呈现絮状粘稠状凝胶状态，具体表现为在溶出试验中，颗粒成团不散开，从而进一步影响溶出数据。由于药物的凝胶化带来其体内外溶出缓慢，导致存在不同形式的非等效生物利用度，从而影响药物从其剂型中的释放，减弱甚至无法起到治疗效果。

二、文献综述

在制剂研发的过程中，很多药物都存在凝胶化的现象。如吲哚美辛无定形具有较低的T_g (41℃)，当其与水接触后，水作为增塑剂会使Tg 降低，如果介质温度大于T_g，则会促使吲哚美辛无定形进入过冷液态。研究表明，吲哚美辛在T_g 附近进入过冷液态时的黏度为4.5times;10¹⁰Pa·s，这为吲哚美辛分子间的聚集提供了驱动力，从而形成凝胶^[1,2]。上述凝胶化现象可归类为无定形过冷液态产生的凝胶化现象。克拉霉素晶体在低pH溶出条件下形成凝胶，目前推测的机理为克拉霉素成盐后（盐A型）又发生晶型转变（盐B型），凝胶化是在盐的两种晶型转变之间产生。可见克拉霉素晶体的凝胶化受pH影响明显^[3]。凝胶化形成还受介质pH 的影响。头孢泊污酯（CPDX-PR）分子具有一个不对称碳原子，导致该药物存在两种非对映异构体：CPDX-PR（A）和CPDX-PR（B）。两者具有明显不同的溶出行为^[4,5]，过饱和溶出试验结果表明，在pH 为0.7~6.8的介质中，CPDX-PR（A）的溶出量随时间增加并迅速达到平衡。CPDX-PR（B）在pH2.0以上的介质中溶出量随时间增加可迅速达到平衡，且平衡时的溶解度与CPDX-PR（A）无显著性差异;当pHlt;1.6时，CPDX-PR（B）的溶出量随时间减少并以相对缓慢的速度达到平衡。这是因为CPDX-PR（B）在pHlt;1.6的介质中可形成CPDX-PR（B）盐酸盐，CPDX-PR（B）盐酸盐进一步聚集形成凝胶团块，阻碍了药物的溶出。

在临床用药方面，药物凝胶化可能会导致药物的释放和吸收难以控制，进而造成极大隐患。在制剂研发过程中，溶出度是评价制剂体内外相关性的重要指标，对制剂研发有着重要的指导作用。由于溶出试验涉及的介质众多，固具有凝胶化性质的药物常在溶出试验中表现出来，往往会限制药物释放，进而影响实验者的判断。无定形药物如吲哚美辛、头孢泊肟酯、卡维地洛、辛伐他汀、卡培他滨、利托那韦、盐酸鲁拉西酮等的溶出过程中均存在凝胶化现象^[1-6]。另外，晶体药物（如克拉霉素、万古霉素）和小分子有机化合物（如N-烷基醛酰胺、N-十二烷基葡萄糖酰胺）也发现有凝胶化现象。

药用辅料是制剂处方设计时，为解决制剂的成型性、有效性、稳定性、安全性加入处方中的，除主药以外的一切药用物料的统称。药物制剂是由活性成分的原料和辅料所组成，因此，辅料是制剂生产过程中必不可少的重要组成部分。药物制剂研制的基本任务是将药物制成适于临床应用的剂型，并能批量生产安全有效、稳定的制剂。其中尤为重要的一环即药用辅料的研究、开发及其应用。辅料不仅赋予药物一定的剂型，并且对给药途径以及产品质量，对药物作用的速度，生物利用度，毒副作用有很大影响^[7]。由于药物的凝胶化带来其体内外溶出缓慢，导致存在不同形式的非等效生物利用度，从而影响药物从其剂型中的释放，减弱甚至无法起到治疗效果。研究发现，加入辅料有抑制药物凝胶化的作用，如无定形吲哚美辛，在其溶出过程中，加入一定浓度的疏水性二氧化硅，疏水性二氧化硅能吸附在无定形吲哚美辛的表面，防止介质渗入，减慢Tg值下降，从而防止凝胶的生成^[8]。

三、拟研究问题及研究手段

本文拟通过对筛选的不同处方进行溶出实验，通过溶出试验结果来判断其是否凝胶化从而研究辅料对药物凝胶化的影响，以筛选性能优良的制剂处方来减弱甚至消除凝胶化行为。

1. 对最新的F17制剂处方筛选研究内容进行分析整理；
2. 学习处方筛选的设计思路及数据的处理方法；
3. 学习使用溶出仪进行溶出度检查；
4. 学习整合实验数据、对实验结果进行系统分析，学习论文的撰写。

四、进度安排