从药品监管角度分析中美药品短缺管理机制文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

1. 研究问题

根据2020年1月15日发布的《国家短缺药品清单管理办法（试行）征求意见稿》，短缺药品是指经我国药品监督管理部门批准上市，临床必需且不可替代或者不可完全替代，在一定时间或一定区域内供应不足或不稳定的药品。2016年第69届世界卫生大会（WHA）通过了69.25号决议^[1]，决议号召各成员国共同解决“全球药品和疫苗短缺”问题。药品短缺已经成为全世界持续关注的公共卫生问题，近些年来，药品短缺这种情况不论是在发达国家还是发展中国家都时有发生^[2]。目前，世界各国都在解决药品短缺问题上做了大量的探索和尝试。以美国为首的发达国家已经逐步建立了一套短缺药品应对处理机制，通过实践不断完善，已经有效缓解和控制药品短缺问题。根据美国卫生系统药师协会（ASHP）官网提供的数据^[3]，2011年至2019年每年新发现的短缺药品数量总体上呈现下降的趋势，其中2019年新发现的短缺药品数量共有166种，相较于2011年的267种减少了199种。作为发展中国家，我国虽然近些年来积极出台措施保障药品供应，但是药品短缺问题仍然没有得到根本控制。比如作为心脏外科手术常用必备药品鱼精蛋白^[4]，在2011、2016年出现全国性短缺，致使很多医院不得不暂停或延迟手术。同时，甲硫咪唑、左甲状腺素钠、巯嘌呤等药物都出现了不同程度的短缺，引起政府和社会各界的高度关注。因此，借鉴美国的应对药品短缺的先进经验对完善我国的相关机制，有效解决药品短缺问题有重要意义。本文将从药品监管角度分析中美两国药品短缺监管措施，并且通过对比研究，分析异同，为我国稳定药品供应，保障药品可及提供有效借鉴。

1. 研究背景和意义

中国正在不断完善健全药品短缺应对政策，包括：（1）允许企业自行决定在省级药品集中采购平台上针对列入国家和省级短缺药品清单中的品种的价格；（2）鼓励建立供应不稳定的药品替代品的药品生产基地^[5]；（3）扩大基本药物在库存中的比例；（4）改善药品短缺的预警系统，敦促医疗机构设置库存警戒线并建立药物储备。

相比之下，美国的政策体系更加完整，值得我国借鉴学习。根据美国卫生系统药师协会（ASHP）和犹他大学药物信息服务处（UUDIS）自2001年至2019年的短缺药品数量的监测结果^[3]，2001-2006年期间，美国每年新增短缺药品数量呈现较为稳定的下降趋势，其中2004年达到最低值，为58种；2007-2011年每年新增短缺药品数量呈现显著增加趋势，在2011年达到顶峰，为267种；2011-2019年每年新增短缺药品数量呈现稳定下降趋势，其中2019年新发现短缺药品数量为166种。

为应对短缺药品的急剧增加，美国总统于2011年10月31日发布了第13588号行政命令，指出“药品短缺对公共健康已经构成日益严重的威胁”^[6]。行政命令指示FDA采取诸如酌情通知和加急审查等措施以帮助预防和减少当前和将来药品供应中断带来的困扰^[2]。随着《食品、药品安全创新法案》（Food and Drug Administration Safety and Innovation Act ，FDASIA）于2012年7月9日通过，FDA获得了与药品短缺相关的新授权。FDASIA要求制药厂商必须提前向FDA通知药品永久停产和（暂时）中断生产的情况^[7]。FDA向不遵守药品短缺通知要求的制造商发出警告信。2013年美国政府通过《消除和缓解药物短缺战略计划》（Strategic Plan for Preventing and Mitigating Drug Shortages），该计划解释了药品短缺的原因，以及FDA监管短缺药品的应对流程和措施^[8]。2013年美国通过《联邦食品、药品与化妆品管理法》（The Federal Food，Drug and Cosmetic Act），法规第506C节指出，若药品生产厂商是某些用来维持生命或预防衰弱性疾病药品的唯一供应厂商，应在中止生产药品之前至少6个月向监管部门报告^[7]。2018年美国卫生系统药师协会（ASHP）更新了《药品短缺ASHP 管理指南》（ASHP Guidelines on Managing Drug Product Shortages）^[9]，该指南从药品供应链的角度分析了药品短缺的因素包括药品的独特市场，制造和质量问题，生产延误和制造能力不足，制造商的业务决策，活性药物成分（API）或原料短缺，分销受限药品的分配和库存惯例，提出应对计划，明确决策过程以及短缺影响分析。目前美国FDA正在考虑吧开发小型、按需生产的制造系统，以作为解决要紧短缺问题的长期方案。不过按需制造系统还处于早期阶段，距离真正实现还有很长一段距离^[10]。

本文旨在分析中美两国对短缺药品的监管措施，对比分析，比较异同，分析造成药品短缺的原因，并且提出建议，为我国稳定药品供应，保障药品可及提供有效借鉴。

1. 文献综述
2. 美国应对药品短缺的经验及相关法规政策

药品短缺的成因本质上是药品市场供求的不平衡。陶立波（2008）认为美国药品短缺的成因可归因为五种情况，分别为生产方面的原因、经营方面的原因、生产能力不足、市场过于集中、突发的需求增加等。美国的医疗服务体系是以市场机制调节为主的，美国政府应对药品短缺问题的方式，是通过对药品市场的前瞻性预测，以FDA为主导介入，采用市场手段来调节短缺药品的供需状态^[11]。尚春成，郭冬梅（2016）从供需的角度定义药品短缺的情形，一是产量不足或完全没有生产致使现有需求无法有效满足的短缺，即生产端引发的短缺，这也是药品短缺最常见的形式；二是需求短时间内突然增加而供应无法保持同步增长引发的短缺，即需求端引发的短缺，并且从政府管制因素和市场自发调节因素两个角度分析成因^[4]。

国外短缺药品处理流程系统规范，为我国短缺药品的管理实践提供思路和参考。尚春成，郭冬梅（2016）从发达国家相对完善的药品短缺干预体系中总结了三个部分，分别是（1）法律支撑体系，包括 ：作为立法机关的国会通过的《食品药品和化妆品法案》、《食品药品安全和创新法案》、《孤儿药品法案》；作为药品监管机构的 FDA 发布的《药品短缺管理政策和程序指南》；以及相关行业协会制定的行业规范，如美国医院药师协会（ASHP）的《药品短缺管理指南》及药学和治疗学委员会 (P＆T Committee) 批准的《大学医疗保健医院和诊所药品短缺政策指南》等；（2）组织保障体系，一是药品短缺的政府监管部门，如FDA 的二级机构药品评价与研究中心（CDER）、法规事务办公室 (ORA)；（3）短缺信息交流平台建设^[4]。杨悦（2008）详细阐述了FDA建立的有美国要紧评价与研究中心（CDER）和法规事物办公室（ORA）负责的处理药品短缺问题的程序，并且以是否为FDA采取执法措施导致短缺的角度举例阐述FDA的工作流程，同时也为我国处理短缺问题提出意见^[12]。张梦倩、冯国忠（2017）认为美国药品短缺的处理大致分为3个步骤：药品短缺信息收集、药品短缺信息判断和药品短缺的处理。同时阐述了3个专门上报信息的网络平台，分别是由CDER设立、DSS进行管理的短缺药品网站；由ASHP管理的短缺网站；犹他州大学管理的药品信息服务网站（Drug Information Service at the University of Utah）以及其他上报信息的途径，为我国药品短缺应对提供借鉴和思路^[7]。徐飞（2016）也对美国短缺药品网站的成功运营经验进行阐述分析，从网站管理，信息的上报、审核、发布、更新等多方面为完善我国短缺药品信息平台提供参考^[13]。

Erin R. Fox（2014）认为药品短缺的负面影响可分为经济和临床两个方面。在经济方面，因为药品短缺导致药品成本增价，人们通常以合同方式购买药品，因此供应短缺的药品平均要多支付11%。此外，一些机构通过“灰色市场”购买药品来解决短缺问题，比如医院与团体购买组织（GPO）签约，这也导致了假冒药品的出现。在临床效果方面，药品使用错误的风险增加以及更换其他药品后导致患者预后不良是两大主要风险^[14]。

Szymon Jarosławski, Chiraz Azaiez（2016）从FDA和ASHP官网获得数据将罕见病药品的短缺数据进行定量研究，发现罕见病药品的短缺往往是长期存在的，持续时间将近15个月，且这类药品多是生物制剂，并作为无菌注射剂，这两个特征也使他们更易被市场召回，因此更易出现短缺。FDA提出了三种解决方案，包括要求生产企业创建备用得生产系统、制定罕见病药品储存计划、国会通过立法，允许FDA建立罕见病药品赔偿基金，为患者提供经济援助^[15]。陶立波（2008）也从“孤儿药”的提供方式角度认为罕见病药的短缺仍然存在很大的挑战^[11]。