选择性BET Bromodomain蛋白小分子抑制剂中间体的设计与合成文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、BET蛋白小分子抑制剂的简介及意义

表观遗传修饰，可影响基因表达而不改变自身当前基因的遗传变化，是生物复杂性的主要驱动力，并可以在多种疾病的发生中发挥一定作用。表观遗传机制包括通过翻译后修饰（甲基化或组蛋白乙酰化，DNA甲基化）的染色质重构和非编码RNA的基因表达调控。大量研究证明，表观遗传学机制在环境因素相关的疾病中发挥重要作用，表观遗传调节的异常参与了癌症、炎症、代谢性疾病和神经精神疾病等人类疾病的发生和病理进程。通过靶向于涉及表观遗传调控中的一种关键蛋白，逆转疾病状态下异常的表观遗传变化，从而达到治疗的目的，这为疾病的治疗提供了新的思路。现已发现一些药物可以通过改变DNA甲基化模式或进行组蛋白的修饰等来治疗疾病，给癌症、精神疾病以及其他复杂的疾病治疗带来了希望。近年来，从表观遗传学角度研究疾病的预防、诊断和治疗已成为最新的研究热点领域之一。组蛋白的翻译后修饰（Post-translational modification, PTM）是表观遗传的重要内容之一，它建立并维持基因表达的顺序。研究发现，组蛋白的翻译后修饰可通过影响DNA键合、蛋白质之间的相互作用来调节一系列的细胞生理过程，在基因的调控过程中发挥关键作用，组蛋白翻译后修饰的错误会引起发育异常、代谢紊乱和疾病，甚至肿瘤的发生。这一过程通过写-读-擦 (Write-Read-Erase)机制进行。组蛋白的翻译后修饰主要对组蛋白赖氨酸残基的N端裸露残基电荷进行中和，降低了对带负电的DNA的亲和性。其主要形式有乙酰化、磷酸化、泛素化等，其中，对赖氨酸残基的乙酰化作用是最显著的翻译后修饰方式之一。研究表明组蛋白的乙酰化作用使其作为组合密码调控基因表达，影响基因表达产物并传递给下游分子，进而产生生化效应。赖氨酸残基的乙酰化作用由组蛋白乙酰化酶（Histone aceyltransferase，HAT）（writers）催化生成，Bromodomains (BRDs)蛋白可特异性地与赖氨酸乙酰化物结合从而识别赖氨酸乙酰化物（readers），生成后的乙酰基可由组蛋白去乙酰化酶(Histone deactylases, HDAC)(erasers)水解脱去。

来越多的研究显示，BET蛋白家族成员在肿瘤的发生发展过程中发挥了重要作用。BET蛋白可能参与癌症形成的早期证据是淋巴细胞诱导的B细胞淋巴瘤中BRD2的过度表达。BRD3/BRD4的Bromodomain编码区与NUT(睾丸中的核蛋白)基因染色质易位形成BRD-NUT融合型原癌基因是中线癌的发病机理所在，也是目前BET蛋白参与肿瘤发病过程的直接证据。同时研究也发现，在造血系统性癌症包括AML、Burkitt淋巴瘤、多发性骨髓瘤以及B细胞急性淋巴性白血病的模型中，通过干扰BRD4在MYC位点上的结合而直接将MYC沉默。由于已知各种MYC的异构体是细胞增殖和存活的重要调节因子，而且MYC是在许多癌症中过度表达的一个可能的癌基因，因此Bromodomain拮抗性也首次为针对MYC 驱动的肿瘤生成提供了一个作用机会。近期还发现BRD2和BRD4在病毒基因的转录调控中也扮演了重要角色，并且与病毒的发病机制存在一定联系。这些研究结果说明BET蛋白家族与多种肿瘤存在密切联系，尤其在一些至今难以治愈或者尚无有效治疗手段的肿瘤中具有重要作用，其与肿瘤关系的研究为肿瘤治疗提供了新的策略。通过作用于BET蛋白Bromodomain结构域的小分子化合物，干扰Bromodomain结构域与乙酰化赖氨酸的特异性结合，影响肿瘤细胞内的转录调节和其它细胞过程，可以实现对肿瘤的靶向治疗。因此，BET蛋白是一个非常有前景的表观遗传新靶点，而作用于BET蛋白Bromodomain结构域的小分子抑制剂在肿瘤研究中也有着广阔的应用前景，而且从中有可能开发出新型抗肿瘤药物。

自2010年化合物JQ1作为选择性的BET bromodomain抑制剂发现以来，BET bromodomain抑制剂的研究进展迅速，人们主要是通过模拟乙酰化赖氨酸结合于KAc识别区域的结构片段，运用基于结构的药物设计方法进行优化设计，发现了一些不同结构类型BET bromodomain抑制剂。这些模拟乙酰化赖氨酸的结构片段，均能够与BRD4的Asn140残基在KAc识别区域形成氢键，并且通过水分子与Tyr97残基也形成氢键，与乙酰化赖氨酸在KAc识别区域的作用情况非常相似。以此为起点，进行优化设计，可开发出活性高、成药性好的BET bromodomain小分子抑制剂。

二、实验合成思路

先在研究基础上进行合理的分子设计，然后推出合成路线，再一边进行实验合成，一边进行改进措施，以适当提高产率。

三、论文课题研究进度安排

2017年2月22日----3月11日 确定选题，查阅文献。

2017年3月12日----3月25日 撰写开题报告并上传。