基于药品生产过程的风险管理文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

风险管理是2011年3月1日起施行的新版GMP最新引入的理念。药品生产过程存在污染、交叉污染、混淆和差错等风险，新版GMP中引入风险管理的理念，增加了一系列新制度，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，促使生产企业建立全链条的、相应的制度，及时发现影响药品质量的不安全因素，主动防范质量事故的发生，以最大限度保证产成品和上市药品的质量。

一、研究背景

（一）、文献数量统计

调查统计从1990到2010年中国知网中对药品质量风险管理的研究文献，制成表一。

表一、文献数量统计

（二）、调查7家药企药品生产偏差管理，制表二

表二、7家药企药品生产偏差管理调研得分统计

二、研究目的及意义

研究目的：

1、首先了解我国药品生产过程中影响药品质量的因素；

2、认清当前我国药品生产的现状；

3、借鉴印度、美国等医药行业发展速度较快国家与地区，学习对药品生产的风险管理；

4、结合我国药品生产的国情，提高药品生产的质量。

研究意义：

1、药品生产会经历一系列环节，有效的风险管理可以防范质量事故的发生；

2、有效的风险管理可以促使生产企业建立全链条的、相应的制度，及时发现影响药品质量的不安全因素。

三、研究方法

1、文献资料法：查阅2010版《药典》（一部），《药品生产质量管理规范（2010年修订）》 《Good Manufacturing Practices（美）》等国内药品生产规范、国外或其他地区的药品生产标准及相关论文，掌握国内外对于影响药品质量的认证标准。

2、总结归纳法：查阅不低于20篇中文文献，对文献内容进行综述对比研究，归纳当前我国药品生产的现状及存在的问题。

3、调研法：实地调研2~3家制药厂，对其药品生产流程进行调研；通过电话和电子邮件的形式，联系10家左右的药厂，对其药品质量控制标准进行统计。并电话联系江苏省、安徽省药监局，对于药品规格质量的标准进行咨询。

四、研究内容

主要从以下几个方面进行研究：

（一）供应商的审计和批准

（二）药品生产过程中变更控制、偏差管理

（三）超标(OOS)调查、纠正和预防措施(CAPA)

（四）持续稳定性考察计划、药品质量回顾分析

五、文献综述

1.国内外对药品风险管理的现状及结论

在我国，加强药品监督管理，确保群众用药安全，党中央、国务院历来高度重视，国家食品药品监督管理局从落实科学发展观、构建社会主义和谐社会的高度，一贯将保证人民用药安全、有效作为一切工作的出发点和落脚点。我国进行药品风险管理采取的主要措施有：暂停上市前研究和审批；开展分析、评价，发起有关研究；修改药品说明书；限制使用；进行质量抽验，提高质量标准；撤销批准文号或者进口药品注册证书；通报违法药品广告等。

美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业在1990年发起了人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）。会议文件药物警戒计划指南成为欧、美、日药品风险管理的基础性文件。

药品风险管理体系贯穿药品整个生命周期，可以为药品研发及生产者、药品监管部门、药品使用者都带来明显获益，因此也需要这三方共同参与药品风险管理体系的建立。

1.1药品风险管理的涵义

药品风险管理贯穿于药品寿命周期各个阶段，通过药品安全性监测，在不同环境对药品风险、效益的综合评价，采取适宜的策略与方法将药品安全性风险降至最低度的一个管理过程。药品的风险管理贯穿于药品研发、生产、流通、使用等各个过程。

1.2药品风险管理的分类

分别原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的持续监控等方面进行风险管理。

1.2.1 原材料采购即供应商审计和批准

对供应商的各种资质证明性材料的有效性进行定期的审核，比如营业执照、药品生产许可证、药品gVK 证书等是否始终保持在有效期范围内，质量标准、第三方检验报告书等是否根据国家有关标准进行实时更新等；对供应商的质量进行定期的回顾分析，对原料、辅料、包装材料供应商的进厂货品总批次、合格、不合格批次进行统计，从而对不同供应商的质量情况有个总体的把握，并将不合格项目及原因、多次发生的缺陷、物料处理结果均进行统计汇总。

1.2.2生产工艺变更

对预先计划的改变，通过掌握的知识、事实和数据，进行科学分析和实验论证，确保持续改进的措施得到

及时有效的执行，维持已验证过的状态，保证质量体系的可追溯性，以及保持法规的依从性和变更的安全性。

1.2.3操作中的偏差处理

对生产或检验过程中出现的或怀疑存在的可能会影响产品质量的偏差的处理程序，依据现场、现物、现实，发现问题，查找原因，制定纠正和预防措施，并通过 PDCA 循环，即计划（plan）-执行（do）-检验（check）-处理（act）来进行改进和创新，从而促进组织的整合能力和应变能力。

1.2.4发现问题的调查和纠正

调查指OOS调查，生产过程中一批物料、半成品或成品不符合标准时，这些没有得到合理解释的偏差或物料不平衡都应彻底调查，不管这批药品是否已销售。这种调查应扩展到该同一药品的其他批号和与该不合格情况相联系的其它药品，调查应当是规范的，包括做出相应的记录，有确切的结论和跟踪调查。

纠正指CAPA纠正预防措施，调查和分析与药品、生产过程和质量体系有关的已产生或潜在不合格的真正原因，并记录调查结果，由此确定针对不合格所采取的CAPA处理步骤，并有效实施，跟踪实施过程，确认实施结果；必要情况下，要做相关验证工作。

1.2.5上市后药品质量的持续监控

在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标准的贮存条件下，符合质量标准的要求。

2药品风险管理还存在的问题

（1）质量理念培训不到位（2）质量管理体系没有覆盖到每个相关环节（3）管理文件和规定程序不完善（4）企业缺乏风险管理理念（5）变更控制的概念理解不全（6）偏差处理内容不完整（7）产品质量回顾性分析工作未开展（8）稳定性考察项目不全（9）缺乏纠正措施和预防措施(CAPA)书面程序。

3解决问题的措施

3.1详细记录

对生产过程进行详细记录，对生产过程存在的偏差进行调查并记录；批生产记录、批包装记录中要对特殊问题或异常事件进行记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告等。

3.2准确规范

与具体操作的检验人员核对检验标准和方法，确认检验人员对分析标准、程序和具体操作的熟知熟练程度。检查检验人员是否严格按照规定的标准操作规程进行实验，分析得到的原始数据，确定操作步骤和得到的数据都是规范准确的。

3.3质量回顾分析

先将产品进行分类，然后再选取具有代表性的品种或品规进行质量回顾分析。

参考文献：

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[4] 刘知音. 药品生产风险管理的国内研究进展[A]. 中国医药导报,2010,7(23),19-20

[5] Good Manufacturing Practices. America:美国坦普尔大学,1998

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[8] 张志华. 持续稳定性考察工作对制剂质量管理的重要性[A]. 齐鲁药事,2012,31(7),429-431

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[11]梁毅. 论药品生产中的变更控制[A]. 医药工程设计,2009,30(1),34-37

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[13]丁晓玥. 制药企业质量管理体系中纠正与预防措施（CAPA）的实施[A]. 中国制药装备,2011,2(5),16-19

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[15]曾菁颖. 药品生产企业如何做好供应商的管理[B]. 齐鲁药事,2011,30(11),677-678

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[17]吴妹怡. 药品生产企业纠正/预防措施体系建立与运转研究[A]. 2012年中国药学会药事管理专业委员会年会论文集,489-494

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

风险管理是2011年3月1日起施行的新版GMP最新引入的理念。药品生产过程存在污染、交叉污染、混淆和差错等风险，新版GMP中引入风险管理的理念，增加了一系列新制度，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，促使生产企业建立全链条的、相应的制度，及时发现影响药品质量的不安全因素，主动防范质量事故的发生，以最大限度保证产成品和上市药品的质量。

一、研究背景

（一）、文献数量统计

调查统计从1990到2010年中国知网中对药品质量风险管理的研究文献，制成表一。

表一、文献数量统计