原料药氟维司群的有关物质方法研究文献综述

开题报告

一选题的背景及意义 乳腺癌是女性肿瘤中发病率最高的一种疾病，从20 世纪 70年代末开始，乳腺癌一直居全球女性恶性肿瘤之首，并以每年2%的速度递增。我国虽然不是乳腺癌的高发国家，但是发病率的增长速度却高出高发国家1-2个百分点。氟维司群（Fulvestrant）是一类新的用于治疗乳腺癌的抗雌激素类药物，该药物是由阿斯利康公司研发，于2002 年 9 月由美国 FDA 批准上市，2004 年 4 月在欧洲上市，并于2010年6月通过中国食品药品监督管理局的审批在中国上市。该药物是一种新的甾体类抗雌激素新药。它是一种选择性雌激素受体下调剂，是ER的特异性拮抗剂。它的副作用远远小于同类药物，不通过血脑屏障，因此不会引起血管收缩等副作用，也未发现骨周转率替代标志的增加。因此该药物在乳腺癌的治疗中有着举足轻重的作用。但是在药物的生产过程中，常常会将一些杂质引入到药物中而使药物的纯度受到影响。Chp将任何影响药物纯度的物质均称为杂质。由于药物中的杂质无治疗作用，或者影响药物的稳定性和疗效，甚至损害人们的健康，因此，必须对药物中的杂质进行检查，以保证药品质量和临床用药安全有效。其中有关物质是一类特殊的杂质，是指在特定药物的生产和贮藏过程中引入的杂质，这类杂质随药物的不同而不同，例如乙酰水杨酸在生产和贮存过程中会引入水杨酸，甲硝唑中的2-甲基-5-硝基咪唑，无可例外，氟维司群在生产和贮存中也会产生以下几类杂质，其中F、B、C、D在欧洲药典中有明确规定的限度。氟维司群原料药有关物质杂质简称结构式杂志来源是否定入标 准6-酮氟维司群（杂质F）工艺杂质降解杂质是△6,7-氟维司群（杂质E）工艺杂质否氟维司群beta;异构体（杂质A）工艺杂质否氟维司群砜（杂质B）工艺杂质降解杂质是氟维司群长侧链杂质（杂质C）工艺杂质是氟维司群甾醇二聚体（杂质D）工艺杂质是 二研究的内容及实验方案1需要研究的测试方法（参考欧洲药典）流动相A：水-乙腈-甲醇=（410：320:270）流动相B：水-乙腈-甲醇=（100：490:410）溶剂：甲醇分别配制系统适用性试验溶液，对照品溶液和供试品溶液。进样顺序及运行时间进样小瓶编号进样溶液进样次数运行时间11溶剂:甲醇嗯3针75min2系统适用性试验溶液1针75min3对照品溶液6针75min4对照溶液1针75min5对照溶液1针75min6供试品溶液1针75min7供试品溶液1针75min3持续浓度确认溶液：对照品溶液2针75min色谱条件：色谱柱为辛烷基硅烷键合硅胶为填充柱，推荐使用：waters sunfire C8（4.6150mm，3.5mu;m）或性能与之相当的色谱柱，检测器为紫外检测器，检测波长为225nm，柱温为40℃，流速为2.0ml/min，进样量为10mu;l，进样温度为5℃，按下表进行梯度洗脱：时间（min）流动相A（％）流动相B（％）01000251000550100650100661000751000通过系统适用性试验，然后测定，并在适当的时间进行回校试验，最后计算出该批产品中每个杂质的含量。限度：杂质B应le;0.2％，杂质C应le;0.3％，杂质D（校正因子：0.7）应le;0.6％，杂质F应（校正因子：0.3）le;0.15％，其他单个杂质应le;0.1％，总杂质应le;1.0％。 2需要研究的项目1.专属性：证明溶剂对氟维司群有关物质的测定无干扰。2.系统精密度：确认用该仪器系统运行氟维司群有关物质的测定方法是否符合要求。3.方法精密度：确定对于同一批次多次称样测定结果的重现程度。4.中间精密度：研究同一实验室中不同时间内，被不同的人员或机器测试相同样品结果的重现程度。5.检测限（LOD）：确定此方案在给定的可靠程度内可以从氟维司群样品中检测待测物质的最小浓度和最小量。6.定量限（LOQ）：是指氟维司群样品中被测物能被测定的最低量，其测定结果应具有一定的准确度。7.溶液放样稳定性试验：确定当溶液在温度条件下放置一段时间后，其有关物质含量不会受到影响。三研究的主要目标及工作进度1目标应氟维司群出口需求，须建立对应的质量标准对生产工艺中关键环节形成有效控制。在标准建立同时需对现行分析方法的可靠性和准确性进行确认验证，证明现行有关物质的测定方法适用于氟维司群有关物质的检验。2工作进度1.总结及分析相关资料和研读外文资料以及查询欧洲药典和美国药典。 2.27-3.122周2.撰写开题报告、实验前准备和专属性试验 3.13-3.252 周3.系统精密度和方法精密度试验及实验结果分析3.26-4.09 1.5周4.中间精密度试验及实验结果分析4.10-4.161周5.检测限和定量限试验及实验结果分析 4.17-4.282 周6.溶液放样稳定性试验及实验结果分析5.02- 5.071周9.分析总结整个实验及撰写毕业论文 5.08-5.25 2周四参考文献1王婷．抗雌激素类乳腺癌治疗药物氟维司群及其衍生物的合成及工艺研究［D］．中国海洋大学，2009．2EP（欧洲药典）8.0［S］． 2014：2217-22183胡迎峰，王婷，王诗玺等． 氟维司群及其中间体的合成研究进展［J］． 山东化工，2013，42( 7) : 55 － 57．4杭太俊，于治国，范国荣等．药物分析［M］．D第七版．北京：人民卫生出版社，2011.8：97-1375徐飞，闫玉梅，虞炜．HPLC法测定氟尿嘧啶有关物质的方法研究［A］.Qilu pharmaceutical affairs（齐鲁药事），2012 vol 31，No.3:143-1446陈寅，王源，朱墨，全向阳，束家有.HPLC法测定荧光素钠注射液含量和有关物质［A］. )．Chin J Pharm Anal(药物分析杂志)，2008，28（6）：961-9637黄广，张首国，王林，彭涛，温晓雪，颜海燕. 甾体类抗雌激素药物氟维司群的合成［A］.Chinese Journal of Drugs（中国新药杂志），2013,22（6）：709-7188L.Maheswara Reddy ;K.Janardhan Reddy;P.Raveendra Reddy.A simple RP-HPLC method for related substances of zoledronic acid in pharmaceutical products［A］.Arabian Journal of Chemistry，2017：Suppl 1：s196-s2049Daniel Leung；Petra K.Staiger；Melissa Hayden etc.Meta-analysis ofthe relationship between impulsivity and substance-related cognitive biases［A］.Drug and Alcohol Dependence，2017:21-3310John F.R.Robertson；Justin Lindemann；Sally Garnett etc.A good drug made better：the Fulvestrant dose-response story［A］.ClinicalOvarian amp;Other Gynecologic Cancer，2014，No.6:381-389

资料编号：[380562]