钆磷维塞三钠的合成工艺研究文献综述

一、文献综述（背景资料）

钆磷维塞三钠是拜尔-先灵公司转让给EPIX制药公司的核磁共振造影剂, 商品名Vasovist。该药为注射剂, 于2008年12月获美国FDA批准上市, 用于侦测狭窄或阻塞的动脉血管。

核磁共振造影剂是顺磁性物质，如铁、钆、锰等金属离子，其原子具有几个不成对的电子，弛豫时间长，有较大的磁矩，且在外加均匀磁场内磁矩方向与磁场方向一致，相当于增加了静场强的作用，使所激发的质子或由质子向周围环境传递能量时，弛豫时间缩短，即短T1（高信号）。造影剂本身不显示MR信号，只对质子的弛豫产生影响和效应，从而造成MR信号强度的改变。

钆磷维塞三钠是一种离子线型的核磁共振造影剂,其活性成分钆离子通过与体内的水分子相互作用使磁共振影像扫描获得更清晰的图像。钆离子以络合物形式存在是为了与血浆中的蛋白结合, 从而延长其在体内的保留时间而得到更好的扫描效果。Ⅱ 期和Ⅲ 期临床研究表明, 注射0.03mmolkg-1钆磷维塞三钠(767个受试者)以及服用安慰剂(49个受试者)后72 ～ 96 h进行生命特征、氧饱和度、心电图等8 项研究, 并未发现严重的不良反应 。常见的不良反应为轻度的头痛、感觉异常(发麻)、味觉障碍、灼热感等。另外, 钆磷维塞三钠不能用于过敏者, 同时限制其用于严重肾功能不全患者。

FDA对包括钆磷维塞三钠在内的所有含钆造影剂说明书均标明了肾源性系统纤维化（NSF）风险的黑框警告。NSF的症状为疼痛和皮肤增厚，以至内脏纤维变性，目前尚无有效的治疗方法。钆磷维塞三钠目前被认为是NSF风险较低的含钆造影剂之一，急性肾损伤或慢性、严重肾病患者均可使用。

钆磷维塞三钠药理学作用:本药为血管内造影药，可与血清白蛋白牢固而可逆性地结合，延长其在血池中的滞留时间，驰豫效应为常规磁共振造影药钆喷酸葡胺的6～10倍。

该新型化合物包括：a）图像增强（或信号产生部分）（IEM）；b）血浆蛋白质结合部分（PPBM）；c）血液半衰期延长部分（BHEM）。还涉及包括这些化合物的药物组合物和用这些化合物与组合物延长血液半衰期与增强诊断的成像对比度的方法。这些造影剂显示出肾的和肝细胞的摄入速率的降低且不被RE系统明显的摄入。这些药剂可被定向到血池或其它任何生物组分中。由于这些药剂从血流中消失速度较慢，所以在更高的安全限度下可用更低的计量。

二、拟研究问题

1、打通合成路线，通过查找文献及导师指导确认以下合成路线：