新颖BRD4蛋白抑制剂的设计、合成和抗肿瘤活性研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、课题背景

Bromodomains（BRDs）是一类能够特异性识别乙酰化赖氨酸残基的保守蛋白结构域，存在于染色质及与转录相关的蛋白中，其功能包括染色质重塑和转录调控，并在细胞内由乙酰化介导的蛋白-蛋白相互作用中发挥极为重要的作用，是多种疾病（包括癌症、炎症和自身免疫病）的表观遗传医学靶点。尤其是BRD4，其可以调节凋亡蛋白以及关键癌基因的表达，与多种肿瘤存在密切联系，在一些至今难以治愈或尚无有效治疗手段的肿瘤中发挥重要作用。因此，BRD4是一种新的极具吸引力的抗肿瘤药物靶标。此外，BRD4激酶双重抑制剂可以有效解决肿瘤耐药性的问题，因此也是目前研究的一大热点。本课题研究BRD4抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性，涉及计算机辅助药物设计、药物合成、生物化学、分子生物学和肿瘤药理学等研究领域，属于一项多学科交叉领域的研究，对推进科学研究的发展，促进各学科间的融合渗透有着积极作用，对未来具有靶向性抗肿瘤药物的研究具有重要的科学意义。

二、国内外研究现状

Bromodomain最开始在果蝇的基因中发现并被确证，并由此命名，后来在人和酵母的基因中也发现有BRD蛋白。BRD的结构由Dhalluin C.等于1999年通过核磁共振手段首次确定。Bromodomain是由大约110个氨基酸残基组成的功能蛋白结构域。由于在抗肿瘤方面的潜在价值，BRD蛋白家族已经成为新兴的潜在药物靶点，引起了各大制药公司和科研机构的极大关注。目前，已报道了多种靶向BRD4结构域的小分子抑制剂，所有抑制剂都通过竞争性结合于乙酰化赖氨类似物。截止目前，已有10个小分子BRD抑制剂进入临床试验阶段。尽管距离大规模临床应用还有很长的一段路，但是BRD抑制剂在淋巴瘤和白血病的人体临床试验中较好的表现还是给我们带来惊喜，这也证明BRD蛋白抑制剂具有良好的成药前景。2010年，Filippakopoulos课题组发现了第一个具有甲基三氮唑并氮杂卓类结构骨架的选择性BRD蛋白抑制剂JQ1，随后研究者们以甲基三氮唑并氮杂卓类为出发点，合成得到了新的含有三氮唑类型的抑制剂。2011年，牛津大学Stefan Knapp课题组、GSK研发中心，剑桥大学Dawson课题组分别独立地应用片段筛选得到了3,5-二甲基异噁唑片段作为KAc的模拟物。随后研究者们以甲基异噁唑类为出发点，合成得到了一些活性较好的含有甲基异噁唑类型的小分子。

三、研究内容

本课题以BRD4为靶点，采用基于配体和受体的合理药物设计方法设计并化学合成高效、高选择性的噻唑啉酮类BRD4小分子抑制剂，期望获得有进一步研究价值的BRD4抑制剂，探索其构效关系并进行作用机制的研究，为今后开发新型以BRD4为靶点的抗肿瘤药物奠定基础。

目标化合物的设计及拟合成路线如下：

四、研究方法和拟解决的主要问题