PARP-1抑制剂的设计与合成文献综述

开题报告一、PARP-1抑制剂介绍：聚ADP核糖聚合酶（Poly（ADP-ribose）polymerase，PARP）是一种参与DNA修复的核酶，它在DNA损伤修复中起重要作用。

PARP家族有18个亚型，其中PARP-1在该家族中所占比例最大，发挥着90%以上的功能，包括介导DNA修复、消耗细胞能量池从而导致细胞机能障碍和坏死、促进炎症基因转录等。

PARP-1是由1014个氨基酸残基组成的、相对分子质量为116ku的核酶，在DNA单链修复中发挥着主导作用。

PARP-1作为DNA缺口的感受器，在DNA损伤后被激活，识别并结合到DNA断裂部位，减少重组发生并避免受损DNA受核酸外切酶的作用。

在与DNA缺口结合后其催化活性随即提高10～500倍，通过自身的糖基化并形成同型二聚体来催化NAD 分解为烟酰胺和ADP核糖。

再以ADP核糖为底物，使核受体蛋白聚ADP核糖化形成线状或直链的PARP-1-ADP核糖多聚物。

这些负电荷较多、位阻较大的多聚ADP核糖支链一方面可防止附近的DNA分子与损伤的DNA进行重组;另一方面能够降低PARP-1与DNA的亲和性，使PARP-1从DNA断裂处解离，然后引导DNA修复酶与DNA缺口结合，对损伤部位进行修复。

从DNA上解离下的PARP-1-ADP核糖多聚物被聚ADP核糖水解酶裂解，裂解后的ADP核糖可重新用于烟酰胺合成NAD 。

而PRAP-1在与ADP核糖多聚物脱离后，又重新被激活。