靶向肿瘤代谢谷氨酰胺水解酶GLS1以及肿瘤免疫IDO双靶点抑制剂的研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

1. 课题背景

对于正常细胞而言，谷氨酰胺是非必需氨基酸，可以通过谷氨酰胺合酶合成满足生长所需。但肿瘤细胞通过自身合成谷氨酰胺无法满足快速增殖的要求，往往需要从外界摄入大量的谷氨酰胺，意味着谷氨酰胺是肿瘤细胞的“必需氨基酸”。在肿瘤细胞中，谷氨酰胺主要被谷氨酰胺酶( Glutaminase，GLS) 催化转变为谷氨酸，进一步又被谷氨酸脱氢酶( Glutamate dehydrogenase，GLUD)催化形成 alpha;-酮戊二酸，最后进入三羧酸循环，为肿瘤细胞生长提供所需能量；更重要的是，其为合成细胞所需的氨基酸、核苷酸、脂肪酸、氨基己糖等提供原料，并在平衡氧化还原稳态、信号通路、细胞凋亡及自噬中有重要作用。GLS 存在两种形式: 一种是由 GLS 基因编码的肾型谷氨酰胺酶( GLS /KGA /GAC) ，一种是 GLS2 基因编码的肝型谷氨酰胺酶 ( GLS2 /LGA /GAB) 。虽然，GLS1 与GLS2 序列高度相似; 然而，与 GLS2 主要分布于肝脏不同，GLS1 广泛分布于不同组织，并可被谷氨酸抑制。因此，提示 GLS1 可能与许多肿瘤相关。

肿瘤免疫逃逸是肿瘤细胞受到“免疫编辑”的结果，免疫编辑包括 3 个阶段: 清除期，平衡期和逃逸期。在清除期，包括 T 细胞、B 细胞以及 NK 细胞在内的免疫细胞受到肿瘤相关抗原的刺激，进入病灶产生特异性抗肿瘤免疫反应。大多数的肿瘤细胞在该阶段被清除，但部分未被清除的肿瘤细胞会进入平衡期并被赋予新的免疫特性，比如通过改变表型而成为低免疫原性的变异肿瘤细胞，这个过程被称为“免疫塑型”。这些残存的肿瘤细胞难以被免疫系统识别，将与免疫系统长期处于动态平衡态，在这个过程里它们可以上调肿瘤微环境内多种免疫抑制性分子的含量，最终进入逃逸期，形成可以临床观察到的原发肿瘤或肿瘤转移灶。IDO 作为一种免疫调节酶，可以有效地抑制 T 细胞功能、增强 Treg 细胞功能以及诱导 NK 细胞功能紊乱，而肿瘤细胞可以利用这些机体固有的免疫调节机制来逃避免疫系统的识别与杀伤。因此，IDO1 是肿瘤免疫疗法的重要靶点。目前有多种骨架的 IDO1 抑制剂正在研究当中，其中 3 个已经进入了临床研究阶段。

本课题在目前实验室已有的IDO抑制剂基础上，期望开发出靶向GLS1和IDO双靶点抑制剂。本课题拟合成5-10个代表性化合物进行生物学验证，期望获得全新骨架结构的GLS1和IDO双靶点抑制剂，并从分子水平探讨其构效关系。此外，本研究还将从细胞活，酶活两个水平考察化合物的抗肿瘤活性。

1. 要解决的问题

目前，针对IDO抑制剂的研究正处在如火如荼阶段。好几个分子正处在临床研究阶段，预计近一两年就会药物上市。利用肿瘤细胞特有的能量代谢来达到抗肿瘤的作用这一治疗策略，近两年才引起研究人员的注意。某些特定的肿瘤细胞表现出对“谷氨酰胺成瘾”的性质，利用GLS抑制剂阻断谷氨酰胺的水解，从而切断对肿瘤细胞的能量供应，达到抑制肿瘤细胞生长的作用。目前，进展最快的GLS抑制剂CB839正处在临床II期研究阶段。其中，大部分都采用联合用药的方式。本论文拟采用双靶点抑制剂的策略，结合基于结构的药物设计思路，设计出IDO和GLS1双靶点抑制剂。本论文拟解决的问题就是：基于IDO和GLS1双靶点抑制剂这一策略是否具有可行性？

1. 可行性分析

本论文的指导老师李志裕教授，所在实验室为江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室。有较强的有机合成和新药设计研究的力量，研究团队由中国药科大学药物化学学科及生物学学科的博士和硕士组成，并获得校内外多位专家的科研指导，专业及研究方向与本项目密切相关。同时，本论文的合成路线是在实验室已有路线的基础上发展而来，具有简单易操作等特点。

四、研究方法和内容

n=2,R=F,Cl

1. 工作计划

2月28日—3月17日：完成文献查阅、开题报告等前期工作。