以改善类药性为导向的汉黄芩素衍生物的结构修饰文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、课题背景

汉黄芩素(Wogonin)是从唇形科植物黄芩(Scutellaria baicalensis Georgi)，半枝莲(Scutellaria rivularis Wall.)以及夹竹桃科植物鳝藤(Anodendron affine(Hook. Et Arn.)Druce)等植物中分离得到的一种重要的黄酮类化合物。

研究表明，汉黄芩素具有广泛的生物活性，如抗氧化、抗炎、神经保护、抗肿瘤和抗HBV活性等，尤以抗肿瘤活性较为突出。其抗肿瘤作用机制包括多个方面，如抑制肿瘤血管生成、诱导肿瘤细胞分化、诱导细胞凋亡等。从2000年以来，有研究人员对汉黄芩素进行了系统研究，发现汉黄芩素具有十分显著的抗肿瘤作用。针对汉黄芩素的药代动力学特征及其本身的结构缺陷，分别对汉黄芩素的A环和C环作了一定的结构修饰，以期得到类药性较好的汉黄芩素衍生物。

1抑制肿瘤血管生成

肿瘤的生成、转移、复发以及预后都和肿瘤血管的生成密切相关，从某种程度上说，肿瘤细胞的生长要依赖于新生血管的生成。无血管供应的肿瘤细胞的体积不会超过2-3mm3，而一旦具有血管供应后，肿瘤细胞即可呈指数级的迅速增长[1]。许多蛋白质参与了血管生成这一过程，其中最重要的是血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)

Lu等[2]报道了汉黄芩素在抑制血管生成方面的作用，汉黄芩素能抑制VEGF激发的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)的迁移和小管生成，还能抑制VEGFR-2酪氨酸的磷酸化。进一步研究表明, 汉黄芩素不抑制肿瘤细胞VEGF的分泌, 而阻止了VEGFR2以及下游信号通路中的ERK1/2 , AKT和 p38 MAPK的磷酸化，表明汉黄芩素的抗血管生成作用主要是通过阻断相关信号传导通路实现的。汉黄芩素还能以浓度和时间依赖性方式降低LPS诱导的血管生成，且这种作用是通过VEGFR-2而不是VEGFR-1来完成的。

也有报导[3]称，肿瘤生长转移不仅与肿瘤血管生成有关，也与肿瘤淋巴管生成有关，而血管和淋巴管的生长都是依靠肿瘤血管内皮细胞及淋巴管内皮细胞(LECs)中的VEGF的生长及VEGFR的磷酸化。实验显示汉黄芩素处理过的骨肉瘤小鼠模型中血管和淋巴管的生成都大大减少。还有实验显示汉黄芩素能抑制淋巴管细胞中VEGF-C诱导的VEGFR-3磷酸化。证明汉黄芩素的抗肿瘤生长活性可能与它通过抑制VEGF-C诱导的VEGFR-3磷酸化从而抑制VEGF诱导的淋巴管生成有关。

2诱导肿瘤细胞分化

Wang等[4]用免疫荧光法和蛋白印迹分析显示汉黄芩素能增加神经胶质元纤维酸性蛋白(GFAP，细胞分化的标志物)的表达，证明汉黄芩素能成为胶质瘤细胞的分化诱导物，并确认了汉黄芩素能显著降低蛋白激酶B(AKT)的磷酸化水平，使依赖糖原合成酶激酶3beta;(GSK3beta;)活化作用的beta;-连环蛋白保持低水平表达，阻滞GSK3beta;/beta;-连环蛋白通路而诱导神经胶质瘤细胞分化。