选择性JAK1抑制剂的设计与合成文献综述

1,2,5-噁二唑类衍生物的设计与合成近年来，肿瘤免疫疗法逐渐成为热门的肿瘤治疗方法，诸多肿瘤免疫治疗在肿瘤中取得了显著的疗效，如免疫检查点抑制剂，嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）以及肿瘤浸润淋巴细胞的过继性细胞疗法[1]。

在临床研究中，通过靶向调节从而增强T细胞抗肿瘤免疫应答的治疗方法已取得重要进展，相关药物如：依莫利单抗、哌仑珠单抗和纳武单抗已获FDA批准上市。

尽管已取得了诸多成果，但市面上现有的药物集中在生物制剂，主要包括抗体、蛋白质、工程化T细胞和溶瘤病毒。

然而众所周知，生物药物临床使用存在若干缺陷，例如：①通过静脉给药的低靶向效率；②用于口服治疗时无效；③难以迅速达到肿瘤微环境中的暴露剂量水平；④价格昂贵。

而小分子免疫调节剂因其相对简单的给药方式和较低的研发成本，逐渐发展成为肿瘤免疫疗法中热门研究。

吲哚胺2,3-双加氧酶1（indoleamine 2,3-dioxygenase 1，IDO1） 是L-色氨酸（L-tryptophan，L-Trp）沿犬尿氨酸途径氧化裂解的重要起始酶和限速酶，大量研究表明，IDO1的异常表达与肿瘤细胞逃避免疫系统有关，因此抑制IDO1有望成为一种新型肿瘤治疗策略。

IDO1是由位于人类第8号染色体上含有403个氨基酸的单体蛋白，含亚铁血红素的IDO1与氧分子共同作用，催化L-Trp吲哚环的2,3-双键氧化裂解，产生N-甲酰-L-犬尿氨酸，随后通过甲酰胺酶（formamidase）去甲酰化产生重要代谢物L-犬尿氨酸（kynurenine，KYN）[2]。

IDO1的同源物吲哚胺2,3-双加氧酶2（IDO2）也可催化L-Trp代谢，但活性较低。

功能相关的色氨酸2,3-双加氧酶（TDO）也具有类似的免疫抑制作用，但主要异常表达于肝癌[3]。

IDO1可被多种炎症细胞因子如IFNgamma;诱导表达[4]，IDO1在大部分组织中的表达是沉默的，只有胎盘中存在高表达，这有利于母体对胎儿的免疫耐受作用。