CCR2 3UTR对STARD13下游信号通路的调控研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

课题背景

2011年8月Cell杂志上的一篇综述首次提出了ceRNA假说，这个假说是由来自哈佛医学院的Pandolfi的研究小组提出的，即竞争性內源RNA（Competing endogenous RNAs，ceRNAs），这首次提出了各种RNA之间可以通过MRE（microRNA recognition elements，MREs）进行交互对话，从而形成庞大的调节网络[1]。随即在同年10月份，Cell杂志又刊登了4篇研究性文章[2-5]，分别来自哈佛医学院、哥伦比亚大学和罗马第一大学的三个研究小组，从多个方面对ceRNA假说进行了验证。其中来自哈佛医学院的研究发现肿瘤关键基因PTEN的ceRNAs在肿瘤的发生中具有重要的作用[5]，并发现其中的PTEN ceRNA-ZEB2以一种microRNA依赖的方式调控了PTEN蛋白表达水平，ZEB2的miRNA通过竞争PTEN靶标miRNAs，进而来发挥抑制肿瘤的作用，这与ZEB2蛋白的作用相反，因为ZEB2蛋白已经被确认是一个上皮-间质转化（EMT）的激活剂，其在上皮癌中具有关键的促进癌症的作用[3]。来自哥伦比亚大学的Andrea Califano研究团队在基因表达数据及配对的microRNA图谱基础上绘制出了恶性胶质瘤细胞中超过24800种microRNA介导的大型RNA相互调节作用网络，生化分析结果表明这些ceRNA相互作用对癌症相关基因起到重要的调控作用[4]，而来自罗马第一大学的Irene Bozzoni研究团队发现了一个肌肉特异性的长链非编码RNA，linc-MD1，它可以通过作为一个ceRNA来控制肌肉的分化时间[2]。2014年1月，首次提出ceRNA假说的这个来自哈佛的课题组他们在Nature上发表综述，对ceRNA交互对话的多层次性以及复杂性进行了整理和梳理[6]。

ceRNA理论即不同RNAs之间可以通过竞争结合相同的miRNA来实现相互调节，ceRNA作用示意图：

如果一个目标转录体，它的一个ceRNA浓度上升的时候，会竞争结合它们共有的miRNA，从而使miRNA对目标转录体的抑制减弱。这就使得一条mRNA可能存在非编码功能，这种非编码功能与其编码功能有可能不一致，甚至是相反的，从而建立一个庞大的调节网络，其复杂程度可想而知，事实上，ceRNA功能并不仅限于蛋白编码基因之间，它还涉及到一切具有microRNA反应元件的转录体，包括非编码RNA，例如长链非编码RNA，假基因以及环状RNAs等[6]。

RhoA蛋白家族是一组具有GTP酶活性的小GTP结合蛋白，分子量约为20~30kD，属于Ras超家族成员。人类Rho家族包括约23个成员。依据它们的氨基酸序列的不同，又可细分为6个亚家族[7]。Rho蛋白有两种存在形式，分别为有活性的GTP结合状态和无活性的GDP结合状态，它能够发挥一种类似分子开关的作用，从而调控一些信号转导通路，进而在一些细胞进程中扮演重要角色，这些细胞进程包括细胞动力学，细胞周期进程，细胞生存，细胞凋亡以及基因表达等[7, 8]。RhoGTP和RhoGDP状态的循环过程中，主要受三种蛋白的调控，分别是：1、鸟嘌呤核苷酸交换因子（guanine nucleotide exchange factors,GEFs），其作用是将GDP转化为GTP。2、GTPase活化蛋白（GTPase-activating Proteins, GAPs），其作用是将GTP水解为GDP。3、鸟嘌呤核苷酸解离抑制因子（guanine nucleotide decomposition inhibitors,GDIs）[9, 10]。其中，GAPs家族的蛋白可以促进GTP水解为GDP，从而使RhoGTPase处于失活状态。

活化的（GTP-偶联）Rho可以结合Rho蛋白相关卷曲螺旋激酶（ROCK），导致这个激酶活化[11]。ROCK的活化可以直接介导肌球蛋白轻链（myosin light chain，MLC）的磷酸化，或者间接地抑制肌球蛋白磷酸酶（myosin phosphatase，MYPT），从而导致肌动蛋白-肌球蛋白的收缩[12, 13]。F-actin（filamentous actin）细胞骨架的动态重构在细胞的许多进程中起关键性作用，这些进程包括细胞粘附、迁移以及分裂[14]。Rho蛋白可以介导的肌动蛋白（actin）聚合作用（F-actin的形成），从而形成应力纤维（stress fibers），应力纤维是反向平行的肌动蛋白纤维丝（actin filaments），这些纤维丝通过肌球蛋白相互交联，并且触发细胞的收缩[15, 16]。Rho/ROCK信号转导通路的抑制，可以影响F-actin细胞骨架的重组，进而影响肿瘤的转移和侵袭。

目前发现的Rho蛋白的11种下游靶效应分子中的Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶(Rho associated coiled coil forming protein kinase, ROCK)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族,其结构包括N末端的dbl同源(dbl homology, DH)区(催化区)、中间的与Rho结合的卷曲螺旋结构区和C末端的Pleckstrin同源(Pleckstrin homology, PH)区。ROCK接受Rho转导的活化信号后,分子中的Ser854和Thr697发生磷酸化而被激活,介导下游一系列磷酸化/脱磷酸化反应。肌球蛋白磷酸酶是活化ROCK的底物,接受Rho/ROCK的活化信号发生磷酸化而使自身失活;失活的肌球蛋白磷酸酶不能将肌球蛋白轻链(myosin light chain, MLC)脱磷酸化,使得细胞浆内磷酸化MLC水平提高,肌动-肌球蛋白交联增加,从而促进肌动蛋白微丝骨架的聚合[24,25]。进而调控细胞的形态、极性、细胞骨架的重建以及细胞迁移、细胞增殖、细胞转录、恶性肿瘤细胞的浸润和转移等多种生物学行为[26]。

Rho亚家族与细胞迁移