多肽P2在两种内毒素休克模型中药效初步评价文献综述

一、论文的背景

传统肿瘤治疗多采用细胞毒类化学药物，这些药物在杀伤肿瘤细胞的同时，对人体正常细胞也有较大毒害作用。因此急需一种新的治疗肿瘤的新方法，同时美国食品和药物管理局已经批准以抑制血管增生为治疗癌症的新方法，并因此有了很多新药上市，如VEGF抗体Avastin[1]和VEGFR2信号通路阻断剂Sunitinib[2]，这些新药在疗效和销售业绩上取得了巨大成功。因此设计了一种新型的﹑有抑制肿瘤部位血管增生活性的抗肿瘤多肽P2，该多肽通过抑制基质金属蛋白酶-9酶活力和抑制血管内皮细胞迁移来抑制血管增生的，是对血管增生抑制剂类抗肿瘤药物的重要补充。同时发现该多肽P2可以抑制急性炎症内毒素休克。

内毒素休克是指当病灶或血流中革兰氏阴性病原菌大量死亡，释放出来的大量内毒素进入血液时，可发生内毒素血症。大量内毒素作用于机体的巨噬细胞、中性粒细胞、内皮细胞、血小板，以及补体系统和凝血系统等，便会产生白细胞介素1、6、8和肿瘤坏死因子alpha;、组胺、5羟色胺、前列腺素、激肽等生物活性物质。这些物质作用于小血管造成功能紊乱而导致微循环障碍，临床表现为微循环衰竭、低血压、缺氧、酸中毒等，于是导致病人休克。

二、论文的目的和意义

多肽P2是本团队前期设计的具有治疗急性炎症活性的多肽，前期研究发现多肽P2可以抑制基质金属蛋白酶的活性、以及中和中性粒细胞产生的有氧自由基的活性。内毒素休克模型可以通过给实验动物注射内毒素LPS的方式建立，但是腹腔注射LPS和尾静脉注射LPS两种方式，LPS在小鼠体内的动力学方式不一样，本课题目的是检测在我们的实验条件和现有小鼠品系情况下，两种注射方式建立内毒素休克小鼠的可行性，以及在两种方式建立的动物模型上，多肽P2对诱导的内毒素休克小鼠的保护作用。这项工作更全面的评价了多肽保护内毒素休克小鼠的体内活性。

三、国内外研究概况

基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)是一组结构相似和功能相关的蛋白内切酶。它们可以切割各种细胞外基质[3，4],为炎症细胞和肿瘤细胞的转移打开通路；它们可以切割细胞因子或趋化因子[5]，影响这些分子的活性，包括炎症细胞的募集和血管增生。

国内外现在已有的基质金属蛋白酶抑制剂多为小分子化合物，这些小分子化合物可以在纳摩尔水平上抑制基质金属蛋白酶的活性，抑制活性高，但是这些小分子抑制剂缺乏特异性，即对基质金属蛋白酶家族内多个酶都有抑制活性，这些被抑制的酶中有些是在急性炎症反应中起破坏作用的酶，而另外一些确实在正常生理活动中起保护作用或执行重要功能的酶，因此小分子抑制剂常常引起不可忍受的副反应，不能应用于临床。大分子抑制剂如体内产生的基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP分子），包括TIMP1-4，这些TIMP分子对基质金属蛋白酶的抑制活性高，也具有相对的特异性，但是这些分子内部有多对二硫键，不易制备，而且其体内半衰期只有几分钟，这些都抑制了TIMP分子的应用。多肽类分子是分子量介于大分子和小分子之间的一类分子，其毒副作用小、易于制备、靶点明确、有相对的特异性，本课题就是以多肽P2为研究对象，检测其通过抑制基质金属蛋白酶和中和中性粒细胞产生的有氧自由基保护内毒素休克小鼠的活性。

四、论文的理论依据

细菌血症和败血性休克是现代医院最常见的死亡原因之一[6].这些疾病通常是由细菌过度感染或其产物（例如内毒素）引起的[7, 8]。内毒素休克诱导是评估生物活性剂的保护作用的常用动物模型。在休克综合症发展过程中，脂多糖（LPS）通过与多种白细胞类型上的Toll样受体（TLR）结合来激活炎症反应[9]。过度的TLR激活会导致白细胞的过度刺激和炎性介质（包括细胞因子和酶）的过度产生[10,11]。由于嗜中性白细胞是人类循环中最丰富的白细胞类型，因此LPS将主要直接直接作用于这些细胞。