第一章
第一章 抗肿瘤靶标ALK 简介
1.1 蛋白激酶ALK
间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase, ALK)是胰岛素受体超家族的一个受体型蛋白质酪氨酸磷酸激酶，它能够接受细胞外的信号，调控着细胞的生长、分化、存活和转化。
在结构上，ALK包括一个细胞外的配体结合区，一个跨膜区和细胞内结构域。ALK与LTK的同源性很高，并且同其他胰岛素受体家族成员一样，其生理和病理功能尚不清楚。 ALK的cDNA全长6226bp，编码了一个177kDa的蛋白质，经过翻译后修饰的ALK蛋白质分子量接近200-220kDa。ALK是一个单链跨膜蛋白质，含有1620个氨基酸残基。ALK的细胞膜外部分包含1030个氨基酸残基，形成了几个重要的结构，其中包括一个由26个氨基酸残基
组成的信号态序列和PTN序列和MK区域。跨膜区包括28个氨基酸残基，紧接着是一个由66个氨基酸残基组成的关节膜片段，这段序列的磷酸化与IRs-1的交互作用有关。ALK的激酶结构域包括几个重要的酪氨酸，分别位于1278位、1282位和1283位。这几个酪氨酸的磷酸化调节着ALK的激活状态。在ALK的C末端包括一个244氨基酸残基，这个部分与底物的结合有关。[1]
1.2 ALK信号通路
ALK 基因融合主要激活细胞外信号调节激酶( ＲAS /EＲK) 通路、信号传导和转录激活因子 3 ( JAK /STAT3) 通路和磷脂酰肌醇 3 激酶通路( PI3K /Akt) 。其中， Ras /ERK 通路参与细胞增殖，JAK /STAT 通路和 PI3K /Akt 通路调节细胞的生存。这些下游信号通路的异常磷酸化诱导 ALK 的激活，从而刺激细胞具有转化潜能， 最终引起下游细胞的异常激活。[2]
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