缺血性脑卒中新靶点NR4A1调节剂筛选模型的建立及其调控化合物的发现文献综述

题名称 缺血性脑卒中新靶点NR4A1调节剂筛选模型的建立及其调控化合物的发现课题性质 radic;基础研究应用课题 设计型 调研综述 理论研究开题报告内容：课题背景1.缺血性脑卒中是严重危害我国人民健康的脑血管疾病，但目前治疗手段有限脑卒中是当今世界严重危害人类健康和生命安全的难治性疾病，具有高发病率、高致残率、高复发率和高死亡率的特点，而我国是世界上脑卒中疾病负担最严重的国家，每年新发脑卒中患者约200万人，其中缺血性脑卒中约占卒中患者总数的75%~85%，全国每年用于该病的治疗费用达100亿元以上，给国家和家庭造成了沉重的经济负担。

目前，缺血性脑卒中的急性期治疗手段主要以溶栓治疗为主，在患者发病34.5小时内给予重组组织型纤溶酶原激活剂（tPA）治疗，但是由于该方法治疗时间窗窄，而且伴有颅内出血风险，所以临床上只有少数患者受益。

因此，揭示缺血性脑卒中病理机制并研究缺血性脑卒中的有效治疗手段是当勿之急。

2.急慢性神经炎症引起的神经元细胞死亡是缺血性脑卒中的重要病理机制目前认为，神经炎症是缺血性脑卒中主要的损伤机理之一。

小胶质细胞作为存在于大脑中负责免疫应答的关键细胞，对维持生命的稳态至关重要。

正常生理下呈分枝状，胞体小，树突细长的静息态，以高效动态的形式对大脑微环境进行监测，调控大脑功能以及神经环路的重塑。

缺血病理下，静息态的小胶质细胞迅速活化，由分枝状转变为阿米巴样的激活态，能通过多种途径扩大损伤，包括：1）分泌趋化因子入血招募外周免疫细胞入脑，释放炎症因子级联加剧炎症反应；2）产生超氧化物与其他分子相互反应，形成更高活性的活性氧物质，直接对周围细胞膜结构以及DNA结构造成严重损伤；3）分泌基质金属蛋白酶，降解细胞外基质，破坏血脑屏障。

此外，与巨噬细胞类似，小胶质细胞还存在替代激活型，既能即时吞噬细胞碎片或坏死的神经元，释放IL-4、IL-10等抗炎因子抑制炎症反应，也能分泌营养因子促损伤修复。

总之，整个炎症过程参与了缺血性脑卒中的发生与发展，并与其他损伤机制相互影响，很大程度上决定了脑卒中的严重程度和预后。

所以，越来越多的研究认为从干预小胶质细胞免疫功能入手将成为治疗缺血性脑卒中的重要治疗手段。