酶活化融合脂质体的制备方法及评价文献综述

一.课题研究背景

1.1纳米技术在药物递送中的应用

纳米技术在药物递送系统中的应用解决了诸多小分子化疗药物在治疗癌症等疾病方面的难题。随着人们对药物的发现，越来越多具有一活性成分的化学实体结构更加复杂，水溶性更加差。而药物的难溶性特点增加人体给药的难度。大多数抗肿瘤药物除了结构复杂、水溶性差之外，临床上使用的大多是细胞毒性药物，对肿瘤细胞产生杀伤的同时，也会对某些正常或正常细胞产生毒副作用。例如阿霉素是一种广谱的抗肿瘤药物，但可增加心脏自由基生产、钙超载以及线粒体损伤等，从而引发极其严重的心脏毒性。脂质体是一种由一层或多层磷脂双分子层包封形成的封闭囊泡，其是由磷脂和胆固醇组成，可以封装亲水性或亲脂性药物。脂质体在生物体内的生物相容性良好，具有可降解性，可以显著提高药物在体内的循环时间，延长药物半衰期，降低药物的毒副作用等。

脂质体作为一种先进的、多功能的药物载体，现已有成功上市的产品应用于临床，如国内绿叶公司的力扑素（Lipusu），是一种注射用紫杉醇脂质体，已经于2004 年在我国上市。该制剂利用卵磷脂等形成磷脂双分子层囊泡，将紫杉醇包裹在双分子层间，制成冻干粉末，临床使用时用5﹪葡萄糖溶解，摒除了原紫杉醇注射液所用的溶媒，消除了溶媒所致的毒副作用，提高了紫杉醇的溶解性，延长了其半衰期、提高了靶向性且降低了不良反应等。除Lipusu外， NeoPharm公司的紫杉醇脂质体制剂LEP-ETU 和德国Medigene 公司的EndoTAG-1现也已经达到了临床试验的第二阶段。脂质体是目前紫杉醇最适的给药系统之一，且具有很大商业化价值。

1.2 脂质体研究进展

脂质体是一种靶向药物载体，它可以选择性的集中于网状内皮系统（ReticuloendothelialSystem，RES），从而可以使药物主要积聚在肝、脾、肺和骨髓等网状内皮系统丰富的部位，减少药物在正常组织的分布，从而提高药物治疗效果，降低药物毒性作用。脂质体还可以增加药物在肿瘤组织的积累，从而提高药物的治疗指数。这主要是通过 EPR（Enhanced

permeation and retention）效应，即实体瘤组织的高通透性和滞留效应。在正常组织中，微血管内皮间隙紧密、结构完整，因此脂质体不易通过正常组织的血管壁，而肿瘤组织的血管丰富、血管壁的结构完整性较差、间隙较宽，粒径小于 200 nm 的脂质体可以通过肿瘤血管内皮的间隙进入肿瘤组织，即高通透性；肿瘤组织的淋巴回流缺失，进入肿瘤组织的脂质体会滞留在肿瘤组织中，即肿瘤组织的滞留效应。普通脂质体是由磷脂和胆固醇组成的，这种普通脂质体进入人体内后，易被血浆蛋白粘附，激发单核巨噬细胞系统对其的吞噬作用，加快了脂质体从血液循环中的清除速度。且脂质体易蓄积于肝脏、脾脏等血液供给丰富且有大量的巨噬细胞的组织器官，使得脂质体作为抗肿瘤药物的载体，依旧存在一定弊端。因此，开发出一种高靶向性的新型脂质体给药系统，成为国内外学者广泛关注的。

1.3脂质体制备

脂质体的制备方法很多,不同方法所制备的脂质体药物的粒径层次及药物的包封率不同。

（1）物理分散法