基于透明质酸的新型抗肿瘤药物传递系统的研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

文献综述

一、选题意义和背景

癌症是困扰了人类几个世纪，对人类健康危害最为严重的疾病之一，在2012年造成820万人死亡^[1]。据 WHO 统计，在未来20年中，估计每年癌症病例将由2012年的1400万上升到2200万。2014年，中国新增癌症病例和死亡人数均居世界首位^[2]。癌症的常用治疗手段有手术、放疗和化疗。近几年来，肿瘤化疗取得了一定的进展，肿瘤患者的生命明显延长，尤其是在白血病、恶性淋巴瘤方面。抗肿瘤药物主要包括以下几种：细胞毒性药物、络铂类化合物、激素类、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂、微管蛋白活性抑制剂、肿瘤新生血管生成（TA）抑制剂等^[3]。但传统抗肿瘤药物发挥治疗作用需要很高的血药浓度，且这些药物通常是针对代谢旺盛、繁殖较快的细胞，所以存在细胞选择性差、利用度低和毒副作用大等问题，因此，将药物与具有肿瘤靶向作用载体系统耦联，提高药物的肿瘤选择性，减少其在非靶部位的聚集。这样既可减少药物对非靶部位的毒性，又可以降低治疗剂量，提高药效^[4]。载体系统的靶向可分为被动靶向和主动靶向，将一些可特异性或非特异性结合靶细胞的分子，如抗体、抗体Fab片段、多肽等结合到载体系统上，利用抗原-抗体、受体-配体主动识别靶细胞的机制，可使载体到达特定位点实现主动靶向，其效率明显优于被动靶向。

在癌症的传统治疗手段中,药物化疗、放射性治疗和手术对正常的组织易产生一定程度的损伤,且治疗效果有较大局限。光热疗法是一种治疗肿瘤的新方法 ，具有很大的发展潜力，并将成为一种治疗肿瘤的重要方法。该方法是利用具有较高光热转换效率的材料，将其注射入人体内部，利用靶向性识别技术聚集在肿瘤组织附近，并在外部光源（一般是近红外光）的照射下将光能转化为热能来杀死癌细胞^[5]。光热疗法的优势^[6]在于（1）减少患者所经受的疼痛；（2）治疗时间短（大约几分钟），治疗效果明显；（3）近红外光具有很强的组织穿透能力，不会对正常的组织造成损伤；（4）所用材料无毒无害，对人体副作用小。因此，将化疗与光热治疗相结合用于肿瘤的治疗具有现实意义和良好的前景。

二、相关研究的最新成果及发展动态

1.抗肿瘤药物载体

随着纳米技术的发展，纳米级载体系统已经成为靶向给药系统的研究热点之一，其中包括聚合物胶束、脂质体、白蛋白纳米粒、纳米微晶、聚合物微球、树状大分子和无机物微粒等^[7]。本课题以胶束为载体，胶束是由两亲性分子在水中自组装形成的热力学稳定体系，具有亲水性外壳和疏水性内核的典型结构。胶束的疏水内核包裹疏水性药物，可增加药物的溶解性和体内的稳定性；亲水性外壳与水分子通过氢键结合而形成水化层，有利于胶束的稳定性，还可避免胶束被网状内皮系统识别，有利于胶束的长循环性。已有聚合物胶束系统进入了临床研究阶段，Genexol-PM（紫杉醇聚合物胶束制剂）已进入二期临床^[8]；NK105（紫杉醇纳米胶束制剂）已进入一期临床^[9]；NC-6004（顺铂纳米胶束制剂）已进入一期临床^[10] 。

2.主动靶向

目前主要研究的主动靶向载体系统有免疫靶向纳米载药系统和受体-配体介导靶向纳米载药系统^[11]。CD44是具有高度异质性的细胞表面糖蛋白家族，在正常细胞表面低表达而在肿瘤细胞和肿瘤干细胞表面过表达，其特异性配体是透明质酸。透明质酸已广泛作为肿瘤靶向因子修饰药物载体，如脂质体^[12]、胶束^[13]、聚合物纳米粒^[14]，研究表明装载多柔比星的脂质体表面用透明质酸修饰后能显著增强其抗肿瘤活性^[15]。