sipi-4887固体分散体片在比格犬内的药代动力学文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、实验背景

随着生活水平日益提高, 高血脂症( hyperlipidemia)发病 率在逐年升高,大量流行病学调查和研究均表明, 高血脂症是 导致动脉粥样硬化( AS) , 冠心病、糖尿病等多种疾的危险因素。高血脂症已经成为研究热点,但至今尚未明显突破, 除了其他原因外, 理想的动物模型( animal model)制备可能也 是制约其发展的重要原因。在研究高血脂症的模型动物中, 有野生型、自然缺损和基因修饰的, 动物种类包括兔、大鼠、小 鼠、鹌鹑、猪和猴等。

在建立高血脂症动物模型时 ,化学物质诱导最为常用,尤其是高脂饲料。在高脂饲料的配方中,除了基础饲料外,加入 一定量(一般为动物本身内源性合成量的 5～ 10 倍)胆固醇和 脂肪 5%～ 10%(以猪油最为常见)等经过一定时间的喂养, 形成高血脂症。另外, 为了促进高血脂症的形成,还加入 0. 5 ～ 1%脱氧胆酸盐、0. 5～ 1%甲(丙)基硫氧嘧啶等。这种由高 脂饲料或者脂肪乳剂喂养形成的模型是经消化道给予, 形成 时间也相对较长, 与人类由于膳食结构改变而形成的高血脂 症相似, 对于研究环境因素对高血脂症形成的影响以及调血脂药物的开发应用具有很高的价值。 而由蛋黄乳剂、Triton 等一次性诱发形成, 虽也可以归为环境因素造成的, 但不符合 人类的高脂血症特点,故一般只作为调血脂药物的筛选。众 所周知, 原发性高血脂症是由于遗传基因缺陷和(或)环境因素引起的。因此, 在研究高血脂症的发病机制以及防治方面, 必须要应用先天性缺陷的或者经过转基因技术改变形成与人 类各种高血脂症相似的动物模型。WHHL 携带有一个可遗 传的变异基因, 与 FH 类似, 是研究 FH 发病机制的好模型。 由显微注射法繁殖的同时表达有人类载脂蛋白 E2/B的转基因小鼠的血脂特点与 HLP 相似, 因此是研究 HLP 的好模型。[1]

1979年发现并提取了洛伐他汀，1987年作为第1个他汀类药物获FDA 批准上市。此后，辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、阿伐他汀、西立伐他汀等他汀类新药不断被 推出。其中西立伐他汀因为严重的肌病不良反应于 2001 年 撤市停用。降低 LDL-C 最强的是阿托伐他汀，其次是辛伐他汀。2000 年，调节血脂药的全年销售额达 159 亿美元，成为全球第二大治疗药物类别，其中他汀类药物的全球销售额达到 120 多亿美元，是调节血脂药的主力军。目前在国外上市的他汀类药物至少有 8 种，国内常用的有 6 种。 20 世纪后期在冠心病防治史上具有里程碑式的 5 项大规模临床试验:4S、 CARE、 LIPID、WOSCOPS 和 APS/TexCAPS 研 究证明，通过他汀类药物大幅度降低 LDL-C，可使冠心病病死 率、心血管事件发生率和致残率明显下降，由此奠定了他汀类药物在冠心病治疗中的重要地位。十多年来，几个举世瞩目 的国际大规模冠心病防治试验的完成，证实他汀类药物可以 降低冠心病的发病率和死亡率，而且能使已经形成的动脉粥 样硬化斑块发展减缓，甚至减退，从而打破了冠心病不可逆转的传统观念，由他汀引发的一场血脂革命在全球兴起。

他汀类药物因其本身或其代谢产物的结构与 HMC-CoA 相似，可在胆固醇合成的早期阶段竞争性抑制 HMC-CoA 还原 酶活性，使甲羟戊酸形成障碍，阻碍肝脏内源性胆固醇的合 成，而代偿性地增加了肝细胞膜上低密度脂蛋白(LDL)受体 的合成，使血浆中大量的 LDL 被摄取，经 LDL 受体途径代谢 为胆汁酸而排除体外，降低血浆 LDL 水平;该药大剂量也能轻 度降低血浆甘油三酯(TG)水平，并且由于肝细胞合成胆固醇 减少了而阻碍极低密度脂蛋白(VLDL)的合成和释放;此外由于增加了肝细胞膜上 LDL 受体的合成，还可以区别载脂蛋白 B(apoB-100)和载脂蛋白 E(apoE)，也加强 LDL 前体 VLDL 的 清除，也能轻度增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。总之，他汀类药物通过以上几个环节起到调节血脂的作用 [2]

二、实验目的和意义

SIPI-4887-SMEDDS胶囊在水、0.1mol/L盐酸溶液、pH6.8磷酸缓冲液三种溶出介质中，在30 min内药物溶出度均超过90%，表明SMEDDS是提高SIPI-4887体外溶出度的有效途径。他汀类药物的靶部位是肝脏，严重不良反应是横纹肌溶解，故候选药物理想的体内分布应肝脏浓度高，血中及骨骼肌浓度低。本章以SIPI-4887 2.5%DMSO/2.5%吐温80溶液作为对照，考察SIPI-4887自微乳给药系统的大鼠血浆药物代谢动力学和小鼠体内的分布特性，籍此评价其有效性和安全性。

三、实验内容

1.色谱-质谱条件