一、研究背景
乳腺癌是我国最主要的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率都在逐年升高，极大地危害女性的生命健康。在癌症治疗领域，纳米技术发展迅速，已成为当前研究的热点。
实体瘤的迅速生长需消耗大量的氧气及营养物质，导致肿瘤微环境与正常生理环境有较大区别。肿瘤血管生长迅速，血管内皮细胞间隙增大，呈现多孔性的结构[1]，而正常组织的血管内皮生长致密，无组织破损。因此，直径为20-200 nm的粒子可以通过肿瘤血管间隙，选择性地进入肿瘤组织内部，减少其在正常组织的蓄积，这就是实体瘤的高通透性和滞留效应（EPR）的原理[2, 3]，常用于纳米载体的药物递送。同时，肿瘤生长过程中产生大量酸性物质，导致肿瘤微环境的pH值（pH 6.2-7.2）低于正常生理环境（pH 7.4）[4]。肿瘤微环境高表达部分受体和蛋白酶等，如CD44受体、CXC4受体、透明质酸酶[5]等，以满足肿瘤迅速生长的要求。根据这些特性，研究者常设计针对性的结构，使药物在体循环中稳定，在肿瘤微环境中特异性释放药物，实现环境敏感型的药物可控释放，提高肿瘤治疗的高效性和准确性。
光热治疗（PTT）是肿瘤治疗中常见的策略之一，是指光热材料在肿瘤部位聚集后，在近红外激光照射下，吸收光子的能量并将其转换为热能，升高局部温度，对肿瘤细胞进行热杀伤或热消融[6]。PTT可控制其集中作用在肿瘤部位，具有治疗效率高、副作用低的特点[7]。
聚多巴胺（PDA）具有良好的生物相容性、较强的近红外吸收和光热转换效率，是一种优良的光热材料[8]。PDA 形成过程较为简单，可在碱性含氧溶液中通过多巴胺（DA）在固体材料表面的氧化自聚制备，具有合成简单、安全价廉等特点，已常用于固体材料的表面修饰和肿瘤的光热治疗[9]。化疗药物阿霉素（DOX）可抑制遗传物质核酸RNA 和DNA的合成，抗瘤谱较广，对多种肿瘤均有抑制作用；属于周期非特异性药物，可杀伤不同生长期的肿瘤细胞，因此常用作癌症治疗研究的模型药物。化疗对肿瘤具有较强的杀伤能力，但其副作用高，易损伤正常的组织细胞，还可能诱发肿瘤产生多药耐药。因此，我们需要设计优异的药物递送及释放系统，实现药物的靶向递送和肿瘤部位的可控释放，减少药物对正常组织的损伤和潜在的毒副作用。
DOX可通过与PDA层的pi;-pi;作用吸附到纳米粒表面[10]，同时，PDA配位吸附的Fe3 也能促进DOX的负载，这些分子间相互作用具有pH敏感特性。透明质酸（HA）具有优良的理化性质和生物相容性，能够在循环过程中稳定纳米粒。通过多巴胺修饰透明质酸，能够与PDA层吸附的Fe3 产生配位作用，使其能够包覆在Fe3O4纳米粒表面，稳定负载的Fe3 和DOX[11]。通过以上的分析，DOX在正常体循环中能稳定负载到PDA层中，释放量少，减少了对正常组织的副作用。在肿瘤微环境中，高表达的透明质酸酶降解了HA外壳，在酸性条件的促进下，DOX快速释放诱导癌细胞凋亡，与光热治疗相结合，可快速高效地杀伤肿瘤细胞。
二、研究目标
联合化疗药物阿霉素和光热材料聚多巴胺构建环境敏感型Fe3O4纳米粒，实现在肿瘤酸性微环境下快速释放药物，化疗和光热治疗双管齐下，抑制乳腺癌细胞增殖并诱导其凋亡，是乳腺癌治疗的理想方案。因此本项目的重要任务是寻找最佳的纳米制剂制备方法，实现肿瘤靶向与化疗、光热联合治疗。
课题组拟设计以PDA包覆的Fe3O4纳米粒为核，负载Fe3 和抗肿瘤药物阿霉素，并用多巴胺修饰的透明质酸衍生物作为包覆材料稳定整个纳米粒。
三、实验内容
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