靶向组蛋白甲基转移酶G9a的小分子抑制剂的设计与合成文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

1．课题背景及研究进展

基因的表达调控是一个复杂的过程，其中抑癌基因的表达抑制是肿瘤发生发展中的关键步骤，而表观遗传学调控机制在抑制抑癌基因表达的过程中起着重要作用。表观遗传学主要内容包括DNA甲基化、翻译后组蛋白修饰、组蛋白组成变化。

组蛋白修饰作为表观遗传中重要的调控机制之一，在基因表达调控等多种生物学过程中起着重要作用。组蛋白甲基转移酶和组蛋白去甲基化酶共同调控不同的组蛋白甲基化状态，从而通过多种分子参与对组蛋白甲基化修饰的识别产生各种生物过程^[1]。许多人开始以表观遗传修饰机制中的关键调节物质作为治疗靶点，而组蛋白赖氨酸甲基化在表观遗传调控中起着关键作用。

组蛋白甲基转移酶G9a(又称作常染色质组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶2(euchromatic histone-lysine N-methyltransferase 2, EHMT2)，属于蛋白质su(var)3-9（suppressor of variegation 3-9）家族，位于常染色体chr6p21.31^[2]，在结构上含有保守的su(var)、enhancer of zeste、trithorax（SET）催化结构域、一个Ankyrin（ANK）重复序列和位于N端的富含谷氨酸和半胱氨酸的区域。它是常染色质主要的甲基转移酶之一，可以甲基化组蛋白H3K9、H3K27和H1bK26等^[3]，主要介导染色质中组蛋白H3中第9位赖氨酸的一甲基化和二甲基化（H3K9me1/H3K9me2）^[4]。此外，G9a也可以直接甲基化一些非组蛋白，并与DNA甲基化密切相关^[5]。

1.1 G9a生物学功能

G9a具有复杂的生物学功能，不仅与神经系统的功能和疾病密切相关，而且在众多肿瘤中均过度表达。G9a在多种肿瘤中的表达上调，并且其表达异常增高与肿瘤预后不良有密切的相关性。异常表达的G9a可通过直接或间接的方式引发基因突变、扩增，或引起某些关键蛋白的表达和失活，最终导致肿瘤的发生^[6]。通过近年来的研究发现，而当 G9a基因受到抑制或使用G9a抑制剂时，肿瘤细胞系的增殖也能被抑制。G9a与人免疫缺陷病毒-1（human immune deficiency virus-1，HIV1）潜伏期的维持、可卡因的成瘾性、中枢神经系统紊乱、基因表达与转录及造血干细胞的分化等过程或疾病密切相关。此外，G9a还可作为p21转录的辅助激活因子而导致细胞凋亡。大量证据表明，G9a在白血病、前列腺癌、肝细胞癌、侵袭性肺癌和多发性骨髓瘤等多种癌症中的表达量显著升高，敲除G9a基因可以抑制前列腺癌、肺癌等细胞的生长。在小鼠模型中，当敲除G9a后，可以观察到急性粒细胞性白血病（acute megakaryoblastic leukemia，AML）发展趋缓^[7]。由此可见，G9a介导的组蛋白甲基化与肿瘤的发生发展密切相关。

1.2 G9a抑制剂

G9a作为一个具有广阔前景的新型抗肿瘤靶点，其抑制剂的开发受到越来越多的关注。G9a的抑制剂根据其来源不同主要分为天然产物抑制剂和合成小分子抑制剂。其中，按照作用方式，又可将G9a抑制剂分为SAM竞争性抑制剂和底物竞争性抑制剂。由于几乎所有的组蛋白甲基转移酶都可利用SAM 催化底物发生甲基化，因此SAM竞争性抑制剂对G9a不具有选择性；而底物竞争性抑制剂对G9a相较其他甲基转移酶选择性较好，抑制活性较高。由于天然产物存在结构较复杂、活性低以及选择性较差等问题，G9a小分子抑制剂的开发逐渐受到关注。目前已有不少结构类型的小分子G9a抑制剂被发现，已被成功合成的小分子按结构主要分为以下6类：喹唑啉类、苯并咪唑类、螺环-吲哚类、喹啉类、蒽环并异噁唑类及其他类抑制剂^[8]。

2．课题研究方向及问题