ATP激活型超敏纳米团簇用于肿瘤深层渗透及多模成像文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

1. 课题背景

肿瘤诊疗一体化是一种将疾病的诊断或监测与治疗有机结合的新型生物医学技术。^[1] 由于诊疗一体化将诊断和治疗功能整合为一体,因此相对于单一的诊断或治疗手段具有明显的优势。具体而言，诊疗一体化在患者分层及个性化医疗、实时监测纳米药物治疗过程和反馈纳米药物治疗效果等方面均展现巨大潜力。为实现诊疗一体化，由诊断剂和治疗剂构建的纳米诊疗剂尤为重要。^[2]

纳米药物由游离药物和纳米载体组成。由于它们优越的动力学特征和易被细胞摄取，纳米药物在癌症化疗中应用广泛。载体能够实现肿瘤渗透一般有三个步骤：首先，载体透过血管进入肿瘤组织；接着，载体在肿瘤组织内部传送，进入肿瘤血管，再穿过肿瘤间质等；最后载体在特定的靶部位裂解释放药物。而肿瘤细胞目前存在的问题：1）淋巴功能缺失从而无法调节组织液实现动态平衡；2）肿瘤组织间隙液压较高；3）肿瘤细胞外基质结构的不均一性，以及肿瘤微环境中细胞类型的不同；4）肿瘤细胞的快速增殖使得肿瘤细胞间距离增大，肿瘤细胞与肿瘤血管的距离也增大；5）载体通过肿瘤外基质阻碍较大，肿瘤血管中血液粘度大、流速慢；6）肿瘤组织的中心位置存在的间质结构非常致密。由于上述问题，使得药物载体难以渗透进入肿瘤。

为了实现肿瘤的深层渗透，需调整载体的特性，如载体的粒径、电位、形状和化学组成等。^[3]其中，纳米药物的尺寸是其在肿瘤部位富集和渗透的关键因素：大颗粒纳米药物在血液中循环的半衰期较长，能利用EPR效应实现在肿瘤处的富集，而小颗粒纳米药物的扩散能力较强，有利于在肿瘤组织中的深层渗透和更均一的分布。因此，理想的纳米药物的尺寸应该是可以调节的，即以大颗粒的形式在靶部位蓄积之后，再以小颗粒的形式进行深层渗透。与此同时，肿瘤组织的微环境也需要改变。如使用超声、光热等外部刺激响应型载体进行肿瘤深层渗透，在物理刺激下，不仅载体进行响应释放药物，而且肿瘤组织的微环境也会对刺激作出相应的调整。^[4] 再者，利用具有穿透功能的肿瘤组织穿透肽进行深层渗透，如iRGD就具有肿瘤组织靶向性和渗透性的双重功能。^[5]

根据纳米药物尺寸调节的的启示，可以设计刺激响应型药物递送系统实现药物在特定部位的蓄积和释放。其中ATP敏感型药物递送系统，将细胞中作为辅酶使用的最丰富的核糖核苷酸，作为体外和体内控释抗癌药物释放的新触发器。^[6]作为细胞内能量转移的“货币分子单位”，ATP在细胞内运输化学能以支持新陈代谢，通过破坏磷酸酐键为细胞代谢提供能量。在细胞外环境中，ATP以低浓度(lt;0.4mM）存在，但在细胞内胞质中，浓度会相对升高（1-10mM）。^[7]由于细胞外和细胞内环境之间ATP水平存在着显着差异，可将ATP作为药物递送系统的触发器，引起载体粒径大小的改变从而实现药物在特定部位的蓄积与释放。

多模成像技术是在体内同时导入具有多种显像功能的分子探针，然后通过多种成像技术的检测，获取病变部位的多种信息。^[8] 它融合了不同成像技术的优势，能够在无创、在体、实时、精细、特异性地显示体内复杂的生化过程，提供更加全面和精确的信息。目前已知分子探针与血清白蛋白的强亲和性^[9]，将探针与白蛋白共同包载在纳米制剂中，大颗粒的纳米制粒可以在肿瘤部位蓄积，而由于ATP在细胞内外环境的差异，大颗粒纳米制剂进入胞内后载体解聚，释放药物和分子探针，以实现肿瘤的实时、精确诊断的目的。

1. 要解决的问题

（1）完成具备光热、成像功能的GdCuB蛋白小粒制备；

（2）ATP超敏感DEP/GdCuB纳米团簇制备与表征，包括：团簇的制备，处方优化、粒径、Zeta 电位检测、形态观察以及稳定性验证、敏感性验证；

（3）光热性能研究

（4）ATP激活的超敏纳米团簇用于肿瘤深层渗透及多模态成像研究。